Sonoormai trascorsi più di 15 anni da quando mi capitò di imbattermi per la prima volta in un paziente affetto da tumore neuroendocrino. Poche erano le informazioni su questa categoria di tumori, se non che fossero neoplasie a bassa incidenza e, per tale motivo, considerate rare. Rare, ma anche sconosciute: anzi, misconosciute e non solo in termini meramente epidemiologici.

E anche facendo ricorso alla memoria, di questi tumori mi era concesso solo il ricordo di poche righe su qualche testo di anatomia patologica, dove il tumore neuroendocrino veniva sbrigativamente licenziato col termine di karzenoide tumoren, così come lo aveva chiamato all’inizio del ‘900 Oberndorfen, oppure richiamando gli studi classici di Pearse che alla fine degli anni ’60 aveva coniato per questi tumori l’acronimo APUD. Niente di più e, francamente, un pò poco.

La curiosità fece il resto e con essa l’opportunità di partecipare ai primi pionieristici studi europei di clinica sperimentale sugli analoghi della somatostatina, molecole di grande interesse e di indubbio fascino che avrebbero avuto in seguito un ruolo fondamentale nella strategia terapeutica di questi tumori. Cresceva quindi la consapevolezza che il nostro ospedale avrebbe potuto diventare un importante punto di riferimento per la gestione di questi tumori.

Un contributo importante va riconosciuto alla grande disponibilità dei Colleghi che ancora oggi nel nostro ospedale si occupano di diagnostica per immagine e di laboratorio, nonché alla attiva collaborazione, ormai consolidata, con gli altri specialisti del settore: in primo luogo l’oncologo, il radioterapista, l’endocrinologo, il gastroenterologo e il pneumologo.
Quindi, l’immagine di un gruppo affiatato di esperti che cooperano in un settore delicato come quello che investe la gestione dei tumori rari si fece strada prima a livello regionale e poi su tutto il territorio nazionale.

Il primo risultato che potemmo osservare e che oggi trova un posto di riguardo fra gli obiettivi strategici in questo settore, risiede nella qualità del prodotto offerto al paziente in un ambito non facile; ed è proprio per questo motivo che col tempo siamo riusciti a implementare:
• la collaborazione con altri esperti su tutto il territorio nazionale, compreso il settore universitario;
• la partecipazione attiva alla stesura di protocolli clinici sperimentali;
• un grosso numero di pubblicazioni scientifiche sull’argomento;
• l’attiva partecipazione a numerosi corsi su questo tema in tutta Italia;
• l’attivazione di un sito dedicato (www.neuroendocrini.it) attivo dal novembre 2002 e che a tutt’ggi è stato visitato da oltre 20.000 utenti.

Così, in 15 anni, il nostro ospedale ha potuto osservare oltre 250 casi di tumore neuroendocrino provenienti da tutta l’Italia e, in qualche sporadico caso, anche d’oltre oceano. Una casistica fra le più ricche in Europa, che gratifica il lavoro di anni.


IL POLO TUMORI ORMONALI RARI (TOR) ::..
Con queste premesse, nel corso del 2005 la Direzione Sanitaria ha iniziato a esplorare la possibilità di creare nella nostra Azienda un Polo di riferimento dedicato alla gestione dei tumori neuroendocrini, che la Direzione Generale ha reso operativo dal gennaio 2006 come “Polo di riferimento aziendale per lo studio dei Tumori Ormonali Rari” (TOR) che non è esaustivo per i soli tumori neuroendocrini, ma per tutte quelle neoplasie che abbiano come caratteristica comune la bassa incidenza e l’imprinting endocrino. Collateralmente e allo scopo di potenziare la strategia di reclutamento dei pazienti con le caratteristiche inerenti al TOR, è stato chiesto dalla nostra Direzione Generale ai competenti servizi della Regione Lombardia l’inserimento di una lista specifica di tumori ormonali rari nell’elenco delle malattie rare, allo scopo di percorrere la strada dell’accreditamento istituzionale; inoltre, il nostro ospedale è entrato a far parte della Rete Tumori Rari, area di interesse della Rete Oncologica Lombarda, con il duplice scopo di fornire a livello regionale l’esperienza della nostra Azienda in questo specifico settore e per ottenere un accreditamento come punto di riferimento regionale.


REFERENTE AZIENDALE (TOR) ::..
Il Referente Aziendale per i Tumori Ormonali Rari ha la responsabilità del Piano di Diagnosi e di Cura per questi tumori con un ruolo di tipo organizzativo e di controllo; egli gestisce i percorsi dei pazienti in collaborazione con altri specialisti della rete interna del Polo.

I partners coinvolti nella gestione del Polo sono i seguenti:
U.O. Chirurgia Generale (Direttore P. Alquati);
U.O. Breast Unit (Direttore A. Bottini);
U.O. Pneumologia (Direttore G. Bosio);
U.O. Medicina Generale II e Servizio di Endoscopia Digestiva (Direttore P. Bodini);
U.O. Radioterapia (Direttore I. Cafaro);
U.O. Medicina Generale I e Day Hospital Oncologico (Direttore R. Passalacqua);
U.O. di Anatomia Patologica (Direttore A. Bersiga)
Servizio di Medicina Nucleare (Direttore G. Lima);
Servizio di Radiologia (Direttore L. Olivetti);
Servizio di Citogenetica (Direttore P. Cavalli);
U.O. Dermatologia (Direttore G. Caresana);
U.O. Urologia Oncologica (Direttore V. De Luca).


ATTIVITÀ E FINALITÀ DEL POLO ::..
Investire in un settore difficile come quello dei tumori rari corrisponde a una scelta nuova e per certi versi coraggiosa. La bassa incidenza di queste neoplasie impedisce infatti di utilizzare i comuni indicatori per il monitoraggio di attività, quando invece la soddisfazione percepita dal paziente diviene un criterio di giudizio estremamente importante e competitivo proprio perché costruito attorno ad una patologia di nicchia. L’informazione dedicata al paziente, che ha bisogno di precise risposte con alto grado di expertise, diventa così un utile che non ha e non può avere un prezzo spendibile in modo convenzionale, ma è senz’altro un utile determinante per la qualità di vita del malato.


EPIDEMIOLOGIA DEI TUMORI NEUROENDOCRINI ::..
Anche se il numero di patologie neoplastiche a sfondo ormonale è numeroso, sono i tumori neuroendocrini che occupano la parte più consistente nel gruppo dei Tumori Ormonali Rari, e il cui modello strategico di gestione può essere in qualche modo assimilabile alla maggior parte dei tumori rari.

I dati conosciuti relativi all’incidenza dei tumori neuroendocrini (NETs) ci fanno affermare che stiamo parlando indiscutibilmente di tumori rari: infatti, l’incidenza media di queste neoplasie si assesta intorno a 1 caso/100000/anno. Ma se confrontiamo i dati di incidenza clinica con quelli di prevalenza autoptica, valutati fino a 1500 casi/100000/anno (limitatamente ai tumori endocrini del pancreas), per quanto questi dati non siano statisticamente confrontabili, ci accorgiamo comunque di una forte discrepanza che interpreta bene le difficoltà del clinico di fronte alla diagnosi di questi tumori.

Il motivo è da ricondurre sicuramente al fatto che nell’80% dei casi questi tumori sono asintomatici (non funzionanti). Ed anche quando sia presente un sintomo o una sindrome caratteristica di questa patologia (emblematico è il caso della diarrea cronica) prevale nel clinico l’idea che la scarsa frequenza di questi tumori possa costituire una buona giustificazione per escluderli a priori dal campo delle ipotesi diagnostiche.

In Italia, nel 1998 è stato chiuso un importante progetto (Progetto GEP) volto allo scopo di verificare quanti fossero i casi di tumore neuroendocrino digestivo nel nostro paese, con il coinvolgimento di 45 centri distribuiti in 32 città, e finendo col raccogliere dal 1995 al 1998 470 casi, compresa una analisi retrospettiva di casi adeguatamente documentati a partire dal 1960. In definitiva i tumori neuroendocrini, come altre neoplasie rare, ci sono: dobbiamo far crescere l’abitudine a cercarli per poterli curare precocemente.


DIMENSIONE CULTURALE DEL PROBLEMA ::..
Oltre agli aspetti dichiaratamente epidemiologici e classificativi, esiste una dimensione culturale legata al problema NETs che non deve essere sottovalutata, e che è congiunta al grado di conoscenza di questo problema da parte del clinico.

I tumori neuroendocrini infatti appartengono alla sfera delle neoplasie rare e per tale motivo possono sfuggire all’interesse del clinico maggiormente coinvolto negli aspetti organizzativi ed operativi per patologie neoplastiche più frequenti.

Spesso capita al paziente di imbattersi in Istituzioni dove la conoscenza del problema NETs sia parziale e dove le risorse tecnologiche per la diagnosi e le opportunità per un corretto trattamento siano molto limitate.

La presenza di Centri con diverso grado di esperienza ha condizionato una forte e costante migrazione sanitaria alla ricerca di certezze sia in termini di diagnosi che di terapia. E, in molti casi, queste certezze non sono proprio dietro l’angolo di casa, costringendo il paziente a spese aggiuntive, non solo in denaro. La migrazione sanitaria è un problema nel problema: possiamo ritrovare lo stesso paziente inserito in più data base con problemi di lettura epidemiologica dei dati e il risultato di una errata dimensione del problema. La dispersione di dati che consegue a tutto questo impedisce infine la raccolta di campioni adeguati e pertanto scarsamente significativi in termini statistici.

Inoltre, questi tumori a causa della loro bassa incidenza non possono recare quei vantaggi economici che sono propri delle patologie oncologiche più frequenti, col risultato di una ulteriore sottostima del problema.


DIAGNOSI ::..
La diagnosi di questi tumori può essere in parte semplificata nelle forme sintomatiche: a questo scopo sono utili alcuni esami di laboratorio insieme all’imaging radiologico e medico nucleare.


TERAPIA TRATTAMENTO CHIRURGICO ::..
Criteri generali La terapia chirurgica riveste un ruolo importante nel trattamento dei NETs, sia quando si esprima come curativa con l’asportazione di una lesione primitiva non metastatica, sia quando interpreti il ruolo della palliazione nella malattia avanzata. Criteri generali indispensabili per un corretto approccio chirurgico alla malattia sono la ricerca radiologica del tumore primitivo, lo studio delle eventuali localizzazioni metastatiche, la ricerca immuno-(cito)isto-chimica preoperatoria, quando possibile. Chirurgia radioguidata E’ una delle metodiche più innovative che utilizza una gamma-camera, una sonda manuale e uno specifico radionuclide come tracciante. Implica esperienza e una forte collaborazione fra chirurgo e medico-nucleare. L’indicazione principe della metodica è nella ricerca di una primitività occulta nella malattia metastatica. Manca ancora il riscontro di dati definitivi sulla qualità di vita e soprattutto sulla sopravvivenza dei pazienti trattati con questa metodica.


TERAPIA FARMACOLOGICA ::..
Il trattamento medico dei NETs va considerato nella malattia metastatica. I farmaci utilizzati sono i chemioterapici, gli analoghi della somatostatina e gli interferoni. Chemioembolizzazione Si tratta di una metodica che appartiene alla radiologia interventistica, adatta nei casi di malattia avanzata limitata al fegato.

E’ uno strumento efficace per il controllo dei sintomi con percentuali elevate in numerosi studi e un controllo della malattia con una interessante durata della risposta. Radiofrequenza Utile nelle forme metastatiche paucinodulari limitate al parenchima epatico.
Con l’uso di sonde dedicate (cooled-tip o multi-hook design) è possibile trattare lesioni con diametri anche superiori ai 3 cm.

La metodica può essere integrata con altre forme terapeutiche nella malattia avanzata.

Terapia radiometabolica Il trattamento radiometabolico dei NETs in fase avanzata, prevede l’uso di sorgenti radioattive introdotte nell’organismo per via parenterale, orale o loco-regionale. Viene impiegata come linea avanzata nel trattamento del neuroblastoma, feocromocitoma, paraganglioma, carcinoma midollare della tiroide e in alcuni NETs digestivi. La terapia radiometabolica può essere associata ad altre metodiche terapeutiche.


CONSIDERAZIONI CONCLUSIVE ::..
L’imaging diagnostico è oggi in grado di portare il chirurgo in sala operatoria con la certezza di asportare il tumore neuroendocrino primitivo in oltre il 50% dei casi. Negli altri casi è indispensabile valutare l’opportunità di una esplorazione chirurgica in termini di cura piuttosto che di palliazione, con uno sguardo attento alla qualità di vita del paziente. A questo proposito, la medicina nucleare è oggi in grado di aiutare a sciogliere il dilemma fra trattamento medico e chirurgico, orientando verso scelte terapeutiche differenti.

Lo studio immuno-(cito)isto-chimico della neoplasia, anche preoperatorio, fornisce utili notizie di carattere prognostico aiutando nella scelta terapeutica più adatta. L’aspetto più importante per qualsiasi modalità di trattamento è la valutazione della sua efficacia in termini di successo terapeutico. Senza dubbio gli analoghi della somatostatina hanno modificato drasticamente la qualità di vita dei pazienti affetti da neoplasie endocrine e, in molti casi segnalati, i benefici si sono osservati anche in termini di sopravvivenza.

Il ruolo degli interferoni, specie l’alfa, necessita ancora di un vaglio definitivo, anche se sono note le sue proprietà immunomodulanti e apoptosiche. La chemioterapia resta l’opzione indispensabile nelle forme indifferenziate avanzate. Per quanto questi concetti possano oggi consentire una gestione equilibrata della patologia neuroendocrina, è indispensabile evitarne l’assolutizzazione. Infatti, i tumori neuroendocrini sono ancora oggi motivo di revisioni che contribuiscono a mostrare una nuova immagine della malattia svelandone aspetti stimolanti ancora da esplorare.


POLO TUMORI ORMONALI RARI ::..
Telefono: 0372 405 309
e-mail: f.cirillo@neuroendocrini.it
Sito web: www.neuroendocrini.it