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L’esperienza trapiantologica all’Ospedale di Piacenza presso il Dipartimento di Oncologia-Ematologia dell’Azienda USL, è iniziata nel 1999 con il primo trapianto di cellule staminali autologhe eseguito con successo in un paziente con neoplasia ematologica. Il trapianto autologo di cellule staminali ematopoietiche nella sclerosi multipla non deve essere considerato un trattamento che porta alla guarigione definitiva, ma un trattamento che può determinare prolungate stabilizzazioni e cambiare l’andamento aggressivo della malattia.
Quale sintetica premessa
è necessario ricordare che il trapianto di midollo osseo-cellule staminali ematopoietiche si compone di diverse fasi.

1 Una prima fase, è detta di “raccolta” delle cellule staminali. Fino a circa un decennio fa il prelievo di midollo osseo rappresentava l’unica fonte per il trapianto. Studi successivi hanno evidenziato che le cellule staminali oltre che nel midollo osseo emopoietico, sono presenti anche nel sangue periferico (sangue circolante), in quantità troppo piccola per fungere da fonte per il trapianto.

Si è capito poi che tale quantità può essere aumentata mediante la somministrazione di particolari farmaci antitumorali o mediante altri farmaci chiamati fattori di crescita dei granulociti (GCSF) che possono essere somministrati sottocute.

Queste scoperte hanno permesso di mettere a punto una nuova procedura per il trapianto: la raccolta di cellule staminali da sangue periferico mediante aferesi. Con questa procedura il donatore (che può essere il paziente stesso per l’autotrapianto), viene trattato per 4-7 giorni con G-CSF sottocute e quando le cellule staminali sono aumentate nel sangue, viene sottoposto ad aferesi, procedura ben tollerata, che non richiede anestesia: è questa la “raccolta” delle cellule staminali che possono essere utilizzate subito, oppure possono essere congelate e mantenute vitali anche per anni ed essere poi reinfuse al momento del trapianto.

Per completezza di informazioni è necessario ricordare che un’altra importante fonte di cellule staminali è rappresentata dal cordone ombelicale che contiene cellule staminali con notevole potenziale proliferativo tale da permettere trapianti di midollo-cellule staminali prevalentemente, ma non solo, in ambito pediatrico. Da qui l’importanza di donare, al momento del parto, il cordone ombelicale, che verrebbe altrimenti eliminato.


2 Una seconda fase è chiamata “condizionamento”. Consiste nella somministrazione al paziente di chemioterapia associata o meno a radioterapia a dosaggi mieloablativi (che comporta la distruzione irreversibile del midollo emopoietico e delle cellule staminali in esso contenute). Tale regime di condizionamento si basa sull’utilizzo di chemioterapici a dosi elevate ed ha come obiettivo quello di eliminare la malattia neoplastica di cui il paziente è affetto e come effetto collaterale (in negativo) di eliminare anche il midollo emopoietico. Come si dirà più avanti, il trapianto di midollo-cellule staminali è stato ed è utilizzato prevalentemente come cura di malattie neoplastiche essenzialmente, anche se non esclusivamente, del sangue, quali leucemie, linfomi, mielomi.


3 Una terza è la fase in cui il paziente dopo aver ricevuto quella cura molto intensa e forte ad alte dosi (con l’obiettivo di distruggere il tumore, ma che distrugge anche il midollo emopoietico) riceve le sue cellule staminali periferiche raccolte (nel caso del trapianto autologo) o riceve le cellule staminali di un donatore compatibile (nel caso di trapianto allogenico) ed aspetta che queste cellule attecchiscano e comincino a produrre un nuovo midollo emopoietico. E’ questa una fase molto critica perché il paziente è sostanzialmente privo (finchè il nuovo midollo non sarà attecchito) della capacità di produrre globuli. Il paziente deve essere ricoverato in camera sterile o a bassa carica microbica in quanto se è possibile sopperire alla mancanza di globuli rossi e piastrine mediante trasfusione, non è possibile sopperire al complessissimo ruolo svolto dai globuli bianchi nella difesa dalle infezioni virali, fungine e batteriche ed è necessario attendere la produzione dei globuli bianchi da parte del nuovo midollo e prevenire le infezioni o combatterle con antibiotici, antivirali, antifungini.


Il trapianto di midollo-cellule staminali è il trattamento standard cioè consolidato per diverse neoplasie ematologiche ed è ora in corso di valutazione per il trattamento di malattie autoimmuni severe includenti la sclerosi multipla. Le cellule staminali ematopoietiche possono ristabilire un sistema immunitario difettoso nei pazienti con malattie autoimmuni. Il trapianto di cellule staminali ematopoietiche da donatore compatibile (trapianto allogenico) comporta un trattamento cronico con farmaci immunosoppressivi per prevenire la reazione da trapianto contro l’ospite ed è gravato da un elevato tasso di complicanze anche severe e pericolose per la vita; il trapianto autologo, procedura che comporta l’utilizzo delle cellule staminali del paziente stesso, presenta un tasso di complicanze nettamente inferiore rispetto all’allogenico: le cellule staminali infatti sono del paziente stesso e non vi è quindi il problema del rigetto o della reazione da trapianto contro l’ospite.


Razionale del trapianto di cellule staminali ematopoietiche nella sclerosi multipla (SM) ::..

Come riportato in una recente rassegna pubblicata su Lancet (1), la base teorica del trapianto allogenico è la seguente: la procedura trapiantologica permette di sradicare un sistema immunitario abnorme (che aggredisce il sistema nervoso) e di sostituirlo con un nuovo sistema immunitario (del donatore) più tollerante e meno aggressivo nei confronti del sistema nervoso. La remissione completa di severe malattie autoimmuni in modelli animali dopo trapianto allogenico e l’effetto benefico sulla malattia autoimmune del trapianto allogenico eseguito in pazienti con neoplasie e concomitante malattia autoimmune, supportano questo presupposto teorico.

Tuttavia il trapianto allogenico è una procedura che non è (almeno per ora) proponibile per la sclerosi multipla, malattia che anche se severa, non è a prognosi infausta a breve termine per la vita, come una neoplasia ad alto rischio o certi tipi di leucemie e linfomi, per le complicanze che possono associare al trapianto allogenico. In altri termini ogni procedura medica deve considerare sempre due elementi fondamentali, rischi e benefici. I benefici devono essere superiori ai rischi. I rischi di complicanze severe e pericolose per la vita che comporta il trapianto allogenico possono essere accettabili per un paziente con malattia a rischio di morte a breve termine, mentre non sono considerati accettabili per un paziente che presenta una malattia pur invalidante, ma non a prognosi infausta per la vita a breve termine.

Se il trapianto di midollo-cellule staminali ematopoietiche allogeniche (da donatore) viene escluso per la cura della sclerosi multipla perché gravato da un tasso troppo elevato di complicanze, è allora possibile utilizzare il trapianto di cellule staminali autologhe? La tossicità di questa procedura, in altre parole il rapporto rischio-beneficio, sembra accettabile per il trattamento di pazienti con forme molto aggressive di sclerosi multipla, come riportato in due recenti rassegne (1, 2). Studi su animali con encefalomieliti autoimmuni hanno evidenziato che il trapianto autologo determina remissione di questa malattia autoimmune. Nel registro EBMT (Registro Europeo Trapianti Midollo) la SM è al primo posto tra i trapianti per malattie autoimmuni. Gli studi sull’uomo riguardano un numero ancora ridotto di persone. Circa 250 pazienti affetti da SM sono stati trattati in tutto il mondo con trapianto di cellule staminali ematopoietiche autologhe. Di questi pazienti, il gruppo più numeroso (85 pazienti) è stato studiato e descritto in letteratura dai dati del Registro Europeo Trapianti di Midollo Osseo (3); brevemente vengono qui sintetizzati i risultati.

L’età media dei pazienti era di 39 anni (tra 20 e 58 anni), predominanza femminile (61%), tempo medio dalla diagnosi di SM al trapianto 7 anni (tra 1- 29 anni); la maggior parte dei pazienti era affetta da sclerosi progressiva (26% primaria, 70% secondaria) con Expended Disability Status Scale (EDSS) di 6.5 (limiti 4.5-8.5) al momento del trapianto. La sopravvivenza libera da progressione di malattia a 3 anni era del 74% dei pazienti. Nei 22 pazienti con evidenza alla risonanza magnetica, di attività infiammatoria al SNC prima del trapianto, si evidenziò una risoluzione completa di questi segni dopo il trapianto. Bisogna ricordare che il followup di questi pazienti è ancora breve per poter valutare l’efficacia a lungo termine. Altri studi riportati in letteratura, evidenziano che una stabilizzazione duratura della SM può essere ottenuta mediante trapianto di cellule staminali autologhe.

E’ necessario però ricordare la tossicità e le complicanze legate al trapianto autologo di cellule staminali ematopoietiche. Come altre procedure mediche anche per il trapianto autologo il numero di complicanze dipende dall’esperienza dell’equipe medico-infermieristica e dalle misure poste in essere per prevenire le complicanze infettive legate all’immunosoppressione e per curarle al meglio. Come riportato nelle linee guida su Lancet (1), il Centro che esegue il trapianto autologo per la SM dovrebbe essere un centro accreditato e con esperienza anche nel trapianto allogenico; per ridurre le complicanze trapiantologiche è necessario, da un lato, una accurata selezione dei pazienti, e dall’altro, l’esecuzione di tale procedura in centri con esperienza specifica. Il trapianto autologo di cellule staminali ematopoietiche nella SM non deve essere considerato un trattamento che guarisce definitivamente dalla malattia, ma un trattamento che può determinare prolungate stabilizzazioni e cambiare l’andamento aggressivo della malattia.

L’esperienza trapiantologica all’Ospedale di Piacenza presso il Dipartimento di Oncologia-Ematologia dell’Azienda USL, è iniziata nel 1999 con il primo trapianto di cellule staminali autologhe eseguito con successo in un paziente con neoplasia ematologica. Il Centro di Piacenza è stato poi accreditato nel 2002 per il trapianto autologo dall’European Group for Blood and Marrow Transplantation (EBMT) e dal Gruppo Italiano Trapianti di Midollo Osseo (GITMO). Nel 2002 è stato eseguito con successo il primo trapianto allogenico in un paziente con leucemia acuta. A tutt’oggi sono stati eseguiti 100 trapianti di midollo-cellule staminali autologhe e 12 trapianti di midollo-cellule staminali allogeniche. Nell’estate del 2005 è stato eseguito il primo trapianto di cellule staminali autologhe in un paziente con SM, con miglioramento clinico-neurologico e miglioramento alla risonanza magnetica.

La valutazione dei pazienti con SM da considerare per il trapianto viene eseguita con la fondamentale collaborazione dei colleghi neurologi dell’Ospedale di Piacenza. I criteri per la selezione di pazienti sono quelli recentemente riportati su due autorevoli riviste scientifiche (1,4) e così pure lo schema di terapia utilizzato per il condizionamento (terapia ad alte dosi mieloablativa) è quella chiamata BEAM, acronimo dei seguenti farmaci: carmustine, etoposide, cytarabina e melphalan. E’ una terapia standard per i trapianti nei pazienti con linfoma, patologia di cui il Centro ha notevole esperienza. Oltre a questo trattamento mieloablativo viene utilizzato anche il siero antilinfocitario somministrato dopo il trapianto delle cellule staminali autologhe. In conclusione a tutt’oggi il trapianto autologo di midollo-cellule staminali nella SM rimane un trattamento ancora sperimentale.

E’ in corso uno studio internazionale che confronta il trapianto autologo di cellule staminali ematopoietiche (con condizionamento con BEAM più siero antilinfocitario), rispetto al trattamento con Mitoxantrone 20 mg al mese per 6 mesi. I risultati di questo studio potranno dire con maggiore precisione ai pazienti ed alla comunità scientifica dove collocare il trapianto autologo nell’armamentario terapeutico contro la sclerosi multipla.

Bibliografia essenziale
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1) Blanco Y et al. Lancet 4: 54-63; 2005
2) Hough RE et al. Br J Hematol 128: 432-459; 2004
3) Fassas A et al. J of Neurol 249: 1088-1097; 2002
4) Saccardi R, Mancardi GL et al. Blood 105: 2601-2607; 2005


 
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A cura di:
Luigi Cavanna, Daniele Vallisa
Dipartimento di Oncologia-Ematologia, Ospedale di Piacenza


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