L’esperienza trapiantologica all’Ospedale di Piacenza presso il
Dipartimento di Oncologia-Ematologia dell’Azienda USL, è
iniziata nel 1999 con il primo trapianto di cellule staminali
autologhe eseguito con successo in un paziente con neoplasia
ematologica.
Il trapianto autologo di cellule staminali ematopoietiche
nella sclerosi multipla non deve essere considerato un trattamento
che porta alla guarigione definitiva, ma un trattamento
che può determinare prolungate stabilizzazioni e cambiare
l’andamento aggressivo della malattia.
Quale sintetica premessa
è necessario ricordare che il trapianto di midollo osseo-cellule
staminali ematopoietiche si compone di diverse fasi.
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Una prima fase, è detta di
“raccolta” delle cellule staminali. Fino a circa un decennio
fa il prelievo di midollo osseo rappresentava l’unica
fonte per il trapianto. Studi successivi hanno evidenziato
che le cellule staminali oltre che nel midollo osseo emopoietico,
sono presenti anche nel sangue periferico (sangue circolante),
in quantità troppo piccola per fungere da fonte per il
trapianto.
Si è capito poi che tale quantità può essere aumentata
mediante la somministrazione di particolari farmaci antitumorali
o mediante altri farmaci chiamati fattori di crescita
dei granulociti (GCSF) che possono essere somministrati
sottocute.
Queste scoperte hanno permesso di mettere a punto una
nuova procedura per il trapianto: la raccolta di cellule
staminali da sangue periferico mediante aferesi. Con questa
procedura il donatore (che può essere il paziente stesso
per l’autotrapianto), viene trattato per 4-7 giorni con
G-CSF sottocute e quando le cellule staminali sono aumentate
nel sangue, viene sottoposto ad aferesi, procedura ben
tollerata, che non richiede anestesia: è questa la “raccolta”
delle cellule staminali che possono essere utilizzate
subito, oppure possono essere congelate e mantenute vitali
anche per anni ed essere poi reinfuse al momento del trapianto.
Per completezza di informazioni è necessario ricordare
che un’altra importante fonte di cellule staminali è rappresentata
dal cordone ombelicale che contiene cellule staminali
con notevole potenziale proliferativo tale da permettere
trapianti di midollo-cellule staminali prevalentemente,
ma non solo, in ambito pediatrico. Da qui l’importanza
di donare, al momento del parto, il cordone ombelicale,
che verrebbe altrimenti eliminato.
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Una seconda fase è chiamata
“condizionamento”. Consiste nella somministrazione al
paziente di chemioterapia associata o meno a radioterapia
a dosaggi mieloablativi (che comporta la distruzione irreversibile
del midollo emopoietico e delle cellule staminali in esso
contenute). Tale regime di condizionamento si basa sull’utilizzo
di chemioterapici a dosi elevate ed ha come obiettivo
quello di eliminare la malattia neoplastica di cui il
paziente è affetto e come effetto collaterale (in negativo)
di eliminare anche il midollo emopoietico. Come si dirà
più avanti, il trapianto di midollo-cellule staminali
è stato ed è utilizzato prevalentemente come cura di malattie
neoplastiche essenzialmente, anche se non esclusivamente,
del sangue, quali leucemie, linfomi, mielomi.
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Una terza è la fase in cui
il paziente dopo aver ricevuto quella cura molto intensa
e forte ad alte dosi (con l’obiettivo di distruggere il
tumore, ma che distrugge anche il midollo emopoietico)
riceve le sue cellule staminali periferiche raccolte (nel
caso del trapianto autologo) o riceve le cellule staminali
di un donatore compatibile (nel caso di trapianto allogenico)
ed aspetta che queste cellule attecchiscano e comincino
a produrre un nuovo midollo emopoietico. E’ questa una
fase molto critica perché il paziente è sostanzialmente
privo (finchè il nuovo midollo non sarà attecchito) della
capacità di produrre globuli. Il paziente deve essere
ricoverato in camera sterile o a bassa carica microbica
in quanto se è possibile sopperire alla mancanza di globuli
rossi e piastrine mediante trasfusione, non è possibile
sopperire al complessissimo ruolo svolto dai globuli bianchi
nella difesa dalle infezioni virali, fungine e batteriche
ed è necessario attendere la produzione dei globuli bianchi
da parte del nuovo midollo e prevenire le infezioni o
combatterle con antibiotici, antivirali, antifungini.
Il trapianto di midollo-cellule staminali
è il trattamento standard cioè consolidato
per diverse neoplasie ematologiche
ed è ora in corso di valutazione per
il trattamento di malattie autoimmuni
severe includenti la sclerosi multipla.
Le cellule staminali ematopoietiche
possono ristabilire un sistema immunitario
difettoso nei pazienti con malattie
autoimmuni. Il trapianto di cellule staminali
ematopoietiche da donatore
compatibile (trapianto allogenico)
comporta un trattamento cronico con
farmaci immunosoppressivi per prevenire
la reazione da trapianto contro l’ospite
ed è gravato da un elevato tasso di
complicanze anche severe e pericolose
per la vita; il trapianto autologo, procedura
che comporta l’utilizzo delle cellule
staminali del paziente stesso, presenta
un tasso di complicanze nettamente
inferiore rispetto all’allogenico:
le cellule staminali infatti sono del
paziente stesso e non vi è quindi il problema
del rigetto o della reazione da
trapianto contro l’ospite.
Razionale
del trapianto di cellule staminali ematopoietiche nella
sclerosi multipla (SM) ::..
Come riportato in una recente rassegna pubblicata su Lancet
(1), la base teorica del trapianto allogenico è la seguente:
la procedura trapiantologica permette di sradicare un
sistema immunitario abnorme (che aggredisce il sistema
nervoso) e di sostituirlo con un nuovo sistema immunitario
(del donatore) più tollerante e meno aggressivo nei confronti
del sistema nervoso. La remissione completa di severe
malattie autoimmuni in modelli animali dopo trapianto
allogenico e l’effetto benefico sulla malattia autoimmune
del trapianto allogenico eseguito in pazienti con neoplasie
e concomitante malattia autoimmune, supportano questo
presupposto teorico.
Tuttavia il trapianto allogenico è una procedura che non
è (almeno per ora) proponibile per la sclerosi multipla,
malattia che anche se severa, non è a prognosi infausta
a breve termine per la vita, come una neoplasia ad alto
rischio o certi tipi di leucemie e linfomi, per le complicanze
che possono associare al trapianto allogenico. In altri
termini ogni procedura medica deve considerare sempre
due elementi fondamentali, rischi e benefici. I benefici
devono essere superiori ai rischi. I rischi di complicanze
severe e pericolose per la vita che comporta il trapianto
allogenico possono essere accettabili per un paziente
con malattia a rischio di morte a breve termine, mentre
non sono considerati accettabili per un paziente che presenta
una malattia pur invalidante, ma non a prognosi infausta
per la vita a breve termine.
Se il trapianto di midollo-cellule staminali ematopoietiche
allogeniche (da donatore) viene escluso per la cura della
sclerosi multipla perché gravato da un tasso troppo elevato
di complicanze, è allora possibile utilizzare il trapianto
di cellule staminali autologhe? La tossicità di questa
procedura, in altre parole il rapporto rischio-beneficio,
sembra accettabile per il trattamento di pazienti con
forme molto aggressive di sclerosi multipla, come riportato
in due recenti rassegne (1, 2). Studi su animali con encefalomieliti
autoimmuni hanno evidenziato che il trapianto autologo
determina remissione di questa malattia autoimmune. Nel
registro EBMT (Registro Europeo Trapianti Midollo) la
SM è al primo posto tra i trapianti per malattie autoimmuni.
Gli studi sull’uomo riguardano un numero ancora ridotto
di persone. Circa 250 pazienti affetti da SM sono stati
trattati in tutto il mondo con trapianto di cellule staminali
ematopoietiche autologhe. Di questi pazienti, il gruppo
più numeroso (85 pazienti) è stato studiato e descritto
in letteratura dai dati del Registro Europeo Trapianti
di Midollo Osseo (3); brevemente vengono qui sintetizzati
i risultati.
L’età media dei pazienti era di 39 anni (tra 20 e 58 anni),
predominanza femminile (61%), tempo medio dalla diagnosi
di SM al trapianto 7 anni (tra 1- 29 anni); la maggior
parte dei pazienti era affetta da sclerosi progressiva
(26% primaria, 70% secondaria) con Expended Disability
Status Scale (EDSS) di 6.5 (limiti 4.5-8.5) al momento
del trapianto. La sopravvivenza libera da progressione
di malattia a 3 anni era del 74% dei pazienti. Nei 22
pazienti con evidenza alla risonanza magnetica, di attività
infiammatoria al SNC prima del trapianto, si evidenziò
una risoluzione completa di questi segni dopo il trapianto.
Bisogna ricordare che il followup di questi pazienti è
ancora breve per poter valutare l’efficacia a lungo termine.
Altri studi riportati in letteratura, evidenziano che
una stabilizzazione duratura della SM può essere ottenuta
mediante trapianto di cellule staminali autologhe.
E’ necessario però ricordare la tossicità e le complicanze
legate al trapianto autologo di cellule staminali ematopoietiche.
Come altre procedure mediche anche per il trapianto autologo
il numero di complicanze dipende dall’esperienza dell’equipe
medico-infermieristica e dalle misure poste in essere
per prevenire le complicanze infettive legate all’immunosoppressione
e per curarle al meglio. Come riportato nelle linee guida
su Lancet (1), il Centro che esegue il trapianto autologo
per la SM dovrebbe essere un centro accreditato e con
esperienza anche nel trapianto allogenico; per ridurre
le complicanze trapiantologiche è necessario, da un lato,
una accurata selezione dei pazienti, e dall’altro, l’esecuzione
di tale procedura in centri con esperienza specifica.
Il trapianto autologo di cellule staminali ematopoietiche
nella SM non deve essere considerato un trattamento che
guarisce definitivamente dalla malattia, ma un trattamento
che può determinare prolungate stabilizzazioni e cambiare
l’andamento aggressivo della malattia.
L’esperienza trapiantologica all’Ospedale di Piacenza
presso il Dipartimento di Oncologia-Ematologia dell’Azienda
USL, è iniziata nel 1999 con il primo trapianto di cellule
staminali autologhe eseguito con successo in un paziente
con neoplasia ematologica. Il Centro di Piacenza è stato
poi accreditato nel 2002 per il trapianto autologo dall’European
Group for Blood and Marrow Transplantation (EBMT) e dal
Gruppo Italiano Trapianti di Midollo Osseo (GITMO). Nel
2002 è stato eseguito con successo il primo trapianto
allogenico in un paziente con leucemia acuta. A tutt’oggi
sono stati eseguiti 100 trapianti di midollo-cellule staminali
autologhe e 12 trapianti di midollo-cellule staminali
allogeniche. Nell’estate del 2005 è stato eseguito il
primo trapianto di cellule staminali autologhe in un paziente
con SM, con miglioramento clinico-neurologico e miglioramento
alla risonanza magnetica.
La valutazione dei pazienti con SM da considerare per
il trapianto viene eseguita con la fondamentale collaborazione
dei colleghi neurologi dell’Ospedale di Piacenza. I criteri
per la selezione di pazienti sono quelli recentemente
riportati su due autorevoli riviste scientifiche (1,4)
e così pure lo schema di terapia utilizzato per il condizionamento
(terapia ad alte dosi mieloablativa) è quella chiamata
BEAM, acronimo dei seguenti farmaci: carmustine, etoposide,
cytarabina e melphalan. E’ una terapia standard per i
trapianti nei pazienti con linfoma, patologia di cui il
Centro ha notevole esperienza. Oltre a questo trattamento
mieloablativo viene utilizzato anche il siero antilinfocitario
somministrato dopo il trapianto delle cellule staminali
autologhe. In conclusione a tutt’oggi il trapianto autologo
di midollo-cellule staminali nella SM rimane un trattamento
ancora sperimentale.
E’ in corso uno studio internazionale che confronta il
trapianto autologo di cellule staminali ematopoietiche
(con condizionamento con BEAM più siero antilinfocitario),
rispetto al trattamento con Mitoxantrone 20 mg al mese
per 6 mesi. I risultati di questo studio potranno dire
con maggiore precisione ai pazienti ed alla comunità scientifica
dove collocare il trapianto autologo nell’armamentario
terapeutico contro la sclerosi multipla.
Bibliografia essenziale
::..
1) Blanco Y et al. Lancet 4: 54-63; 2005
2) Hough RE et al. Br J Hematol 128: 432-459; 2004
3) Fassas A et al. J of Neurol 249: 1088-1097; 2002
4) Saccardi R, Mancardi GL et al. Blood 105: 2601-2607;
2005
1
Razionale
del trapianto di cellule staminali ematopoietiche nella
sclerosi multipla (SM) ::..