Medicina

Secondo la definizione più comune (Dir. 2001/83/EC*), un farmaco è “una qualsiasi sostanza o combinazione di sostanze impiegata nella prevenzione, cura e diagnosi di una malattia”. Di solito, il medicinale contiene un farmaco o principio attivo (p.a.) in un dosaggio preciso e definito perché esso sia efficace e, per quanto possibile, non tossico.

La presentazione del farmaco nella sua forma finita e pronta all’uso da parte del paziente (o dell’operatore sanitario), il medicinale appunto, è il risultato di un processo tecnologico che, partendo dal principio attivo, lo trasforma in una forma idonea alla somministrazione. Questa trasformazione è essenziale perché qualsiasi sostanza farmacologicamente attiva possa avere un effettivo impiego clinico, con garanzia per il paziente di efficacia, sicurezza, qualità e, non ultimo, di “accettabilità”. Volendo ordinare questi quattro valori secondo un criterio di importanza, si potrebbero ritenere i primi due imprescindibili rispetto ad aspetti più “consumistici” come la qualità del prodotto o l’indice di gradimento associato al suo utilizzo. In realtà nell’era moderna appare superata una visione secondo la quale il medicinale o la terapia debbano sostanzialmente risolvere/stabilizzare una condizione patologica, accettando che ciò possa essere accompagnato da un disagio o, peggio ancora, da un effetto secondario più o meno grave. Soprattutto per terapie non salvavita, è sempre più difficile accettare “una medicina cattiva, purché faccia bene” e questo per varie ragioni. E’ cambiato il panorama sociale (ed economico) all’interno del quale il medicinale si colloca come “prodotto per la salute e per il benessere”.

E’ aumentato il valore intrinseco attribuito al medicinale sia da parte di chi lo produce che da parte di chi lo utilizza. Nei paesi avanzati si consumano sempre più prodotti (medicinali e non) per rispondere al generale desiderio di uno stato di salute e di benessere ottimali.

Con la facilità di diffusione e scambio di informazioni garantita dagli attuali mezzi di comunicazione, il paziente/consumatore ha acquisito maggiore consapevolezza relativamente ai prodotti che assume, riconoscendone il valore e la necessità del loro corretto utilizzo. Per questo egli appare più responsabile e partecipe nell’ambito della terapia e diventa esigente verso il medicinale e verso coloro che lo prescrivono e/o consigliano. Pertanto, avanzamento tecnologico ed innovazione farmaceutica, orientati da sempre al miglioramento della salute pubblica, oggi non possono trascurare il concetto di “patient care”, inteso come necessità di disegnare le nuove terapie “su misura” del singolo paziente, in relazione ai suoi bisogni e al suo grado di coinvolgimento nella terapia (convenience e compliance). Da questo punto di vista, il bisogno di innovazione e di nuove tecnologie diventa pressante, laddove “caring about the patient/user” significa riconoscere che ciascuna categoria di pazienti è speciale (bambini, anziani, donne in gravidanza, obesi, popolazioni del terzo mondo, animali, etc..) e che non necessariamente essa trarrà beneficio da un prodotto studiato per funzionare sul paziente medio. In che senso ogni paziente è speciale? La diversità dei pazienti esiste innanzitutto sulla base di fattori oggettivi di tipo genetico (ereditari o meno), fisiopatologico, metabolico, associati al genere, razza, età, stato fisico dell’individuo. Queste variabili di solito non sono controllabili da parte del paziente, ma possono determinare risposte diverse alla stessa terapia.

Ulteriori elementi di diversità sono invece di natura soggettiva e sorgono nell’ambito della sfera psicologica della persona. Essi sono determinati dal carattere del soggetto, stato emotivo, livello di coscienza e di maturazione, esperienza, contesto socio-culturale ed economico di vita. Questo secondo gruppo di variabili è quindi più strettamente collegato all’interazione tra paziente e terapia. Le variabili soggettive sono quelle che determinano l’atteggiamento del paziente verso la terapia e ne condizionano le azioni. Un bambino piccolo che rifiuti di inghiottire una medicina perché di sapore sgradevole può essere il responsabile del probabile insuccesso della terapia in seguito al suo comportamento. Secondo una visione tradizionale della medicina, il bambino andrebbe forzato ad accettare ciò “che non gradisce” pur di sortire l’effetto desiderato. Al contrario, per ottenere lo stesso risultato (curare il bambino), un’ottica più centrata sul paziente tenderà a modificare il prodotto per migliorarlo, perché sia favorita l’aderenza alla terapia (compliance).

La scarsa aderenza alla terapia da parte dei pazienti è una causa frequente di insuccesso terapeutico. In molti casi è riconducibile ad una carenza del prodotto/terapia che crea un disagio al paziente e lo induce al rifiuto. Aumentare la compliance del paziente verso la terapia è quindi uno degli obiettivi dell’innovazione farmaceutica e rientra nel concetto di “patient care”. Tra gli altri obiettivi vi sono l’aumento dell’efficacia e riduzione degli effetti collaterali delle terapie, la riduzione dell’invasività delle somministrazioni. L’innovazione può realizzarsi in ogni stadio della filiera farmaceutica che dall’idea iniziale culmina con il prodotto nelle mani del paziente, passando attraverso il design (drug discovery & drug delivery), la fabbricazione industriale (Quality Assurance) e la distribuzione (comunicazione, farmacovigilanza). In particolare, l’innovazione tecnologica si realizza ricercando nuove forme di dosaggio per principi attivi già in uso e/o sfruttando vie di somministrazione diverse dalle classiche per os o iniettiva.

La forma farmaceutica diventa così un elemento integrante e imprescindibile del medicinale. Innovativi sono, ad esempio, i prodotti combinati: “combinare” significa 1) associare due o più molecole attive all’interno delle stessa singola unità di dosaggio (compressa, capsula), oppure 2) costruire medicine in cui la formulazione sia corredata dal dispositivo necessario per la somministrazione (es. prodotti inalatori, siringhe monouso pre-dosate). Prodotti concepiti in questo modo diventano adattabili alle esigenze dei pazienti e sono quindi personalizzabili per categorie di pazienti, tra le quali bambini, anziani, etc. In ultima analisi, è chiaro come il concetto di “personalizzazione delle terapie” possa assumere connotazioni diverse, ma tutte sono da considerarsi altrettanto valide: in certi casi una medicina personalizzata sarà una molecola attiva che è stata studiata ad hoc conoscendo il corredo genetico del paziente (farmacogenomica) e che quindi è adatta al suo corpo come entità biologica per massimizzare l’efficacia e ridurre gli effetti secondari. In altri casi, la medicina personalizzata sarà un prodotto finito adatto al paziente che è sì dotato di un corpo (da curare), ma anche di una sfera cognitiva ed emotiva che influenzano l’esito della terapia. Dovrà quindi essere un prodotto adatto all’utilizzo/somministrazione in ciascun paziente, facile da usare e gradito (maggiore compliance = minore rischio di errori), per un esito complessivo della terapia che sia, come nel caso precedente, ottimale.


Piattaforma tecnologica Dome Matrix®
Negli ultimi anni sempre più principi attivi (p.a.) sono presentati in una forma di dosaggio che ottimizzi le loro proprietà terapeutiche. Dapprima le forme farmaceutiche erano disegnate per assicurare un rilascio prolungato nel tempo del p.a. per mantenere a lungo concentrazioni ematiche attive, riducendo gli effetti collaterali ed il numero di somministrazioni. Nel ventunesimo secolo, nuove esigenze si sono imposte come ad esempio la personalizzazione della dose da somministrare, l’associazione di più p.a. nella stessa forma di dosaggio, un rilascio versatile del p.a. dalla formulazione, rilascio che possa essere controllato sia in senso temporale che spaziale, privilegiando particolari sedi anatomiche. In questo contesto, l’Università di Parma ha sviluppato una piattaforma tecnologica innovativa per la formulazione ed il rilascio di farmaci somministrati per via orale (oggetto di 2 brevetti). La piattaforma si basa sul concetto “dell’assemblaggio di moduli di rilascio di farmaco”.

I moduli Dome Matrix®, concettualmente simili a piccoli mattoncini LEGO, vengono costruiti con forma geometrica e dimensioni tali da poterli combinare tra loro per costruire il sistema assemblato (prodotto finito) destinato alla terapia. Da tale sistema assemblato il/i principio/i attivo/i in esso contenuto/i sarà liberato (rilascio) nel tempo e/o nello spazio secondo una modalità che senz’altro dipende dalle caratteristiche intrinseche del singolo modulo, ma anche e soprattutto da come i moduli sono stati combinati a costituire l’entità singola assemblata. Il modulo singolo Dome Matrix® è di fatto una compressa a forma di disco le cui due basi, anziché piatte, sono una concava e l’altra convessa (Figura 1).

In virtù della sua forma e del materiale/i di cui è costituito, il modulo (chiamato anche unità di rilascio) esibisce una propria cinetica di rilascio del p.a., cioè libera il p.a. in esso incorporato con una velocità programmata (e programmabile). La particolare forma del modulo è poi funzionale alla fase di assemblaggio. Nel momento in cui due o più moduli contenenti lo stesso p.a. sono assemblati tra loro, si ottiene un “sistema solidale modulare” che consente un rilascio del p.a. nel tempo e nello spazio dipendente da come i moduli sono stati combinati.

Infatti, i moduli di rilascio possono essere assemblati in due configurazioni tipiche, denominate void (a camera vuota) e stacked (impilata). La configurazione void (Figura 2) si costruisce assemblando per incastro due moduli (tra loro leggermente diversi come geometria) con la faccia concava del primo rivolta verso la faccia concava del secondo.

Si tratta di un semplice meccanismo di incastro simile a quello di chiusura di un bottone automatico che, per il design peculiare dei due moduli (maschio e femmina), non richiede passaggi di saldatura o incollaggio. Il sistema assemblato così ottenuto è in pergrado di galleggiare sulla superficie dell’acqua grazie alla camera d’aria che con l’assemblaggio si è creata all’interno del sistema. Il galleggiamento persiste finché il sistema non venga completamente disciolto distruggendo la camera d’aria. Tale capacità di galleggiare può essere sfruttata per avere un rilascio controllato del p.a. dal sistema nello stomaco: infatti, fintanto che nello stomaco è presente liquido per galleggiare, il sistema galleggiando avrà minore probabilità di essere trasferito nell’intestino e più tempo per rilasciare p.a. nello stomaco. Questo può migliorare l’outcome ad esempio di terapie con principi attivi che siano assorbiti meglio nello stomaco o nella prima parte del tratto intestinale.

Uno studio pilota di gamma scintigrafia condotto su 10 volontari (5 maschi e 5 femmine) ha dimostrato come l’assemblato void caricato con un tracciante galleggiasse sulla superficie del contenuto gastrico fin dal suo arrivo nello stomaco. Nello studio i pazienti assumevano un assemblato galleggiante e, in seguito, un sistema non galleggiante avente ugual peso e composizione. E’ stato così possibile osservare come i tempi di permanenza nello stomaco del prodotto non galleggiante (96.7 min ± 27.3) e dell’assemblato galleggiante (214.5 min ± 54.2) fossero statisticamente diversi, provando l’effettiva gastro-ritenzione dell’assemblato void. La stessa configurazione void può essere proposta per un rilascio colonspecifico, ossia per far arrivare al colon un p.a. destinato ad un’azione locale in quella sede, passando “indenne” stomaco e intestino tenue. Ciò è fattibile allorché la cavità venga riempita con il p.a. in questione che, protetto dai due moduli, non entra in contatto con i fluidi gastrici ed intestinali finché il sistema assemblato void mantiene la propria integrità.

Se il sistema void è utile per il controllo spaziale del rilascio di p.a., la conformazione impilata (stacked) permette invece un controllo di tipo temporale. Qui l’assemblaggio di 2 o più moduli uno sopra l’altro avviene inserendo la base convessa di uno nella concavità del successivo. Nella versione più semplice in cui i moduli impilati siano tra loro identici, ciò che cambia passando dal modulo singolo alla pila è la velocità di liberazione del p.a. dal sistema (cinetica di rilascio). Quantitativamente, l’effetto sulla cinetica di rilascio dipende da quanti moduli sono stati assemblati, quindi dalla nuova geometria del sistema: la cinetica diminuisce all’aumentare del numero di moduli impilati.



Un ulteriore elemento di versatilità di questa configurazione è legato al fatto che ogni modulo nella pila può contenere un p.a. diverso dall’altro: questo perdell’assemmette di riunire in una sola unità di dosaggio più principi attivi utilizzati in una terapia complessa, superando eventuali incompatibilità di tipo chimico e riducendo inoltre le somministrazioni per il paziente. In che modo l’innovazione offerta dalla tecnologia Dome Matrix® può rispondere alle esigenze di personalizzazione delle terapie? Il crescente utilizzo di più farmaci insieme per trattare patologie croniche tipiche della popolazione occidentale che invecchia, mette oggi in risalto l’importanza di poli-terapie farmacologiche.

Si tratta di terapie in cui la contemporanea assunzione di farmaci diversi è necessaria per combattere o stabilizzare la malattia e prevenire gli effetti collaterali. Spesso la posologia è complessa, i farmaci sono assunti in momenti diversi, cosa che rende la terapia di difficile gestione da parte del paziente, soprattutto quando egli sia anziano, solo oppure mentalmente compromesso. Il sistema assemblato è una risposta al bisogno di semplificare la posologia per il bene del paziente, perché la forma di dosaggio comprende tutto quanto serve in un’unica somministrazione: dosi precise di molecole diverse sono somministrate in contemporanea attraverso un’unica forma di dosaggio e, eventualmente, rilasciate con modalità differenti perché inserite in moduli diversi dello stesso sistema assemblato.

Un altro campo di applicazione della tecnologia è nella terapia della malaria nei paesi in via di sviluppo. I protocolli terapeutici consigliati dall’OMS per combattere la malaria prevedono l’associazione di almeno due o più molecole da somministrare simultaneamente per avere maggiore efficacia e contrastare l’insorgenza di resistenze. Ciò rende complesse le terapie in relazione al numero di farmaci da assumere. Questo si inserisce in contesti economico-sociali in cui le strutture sanitarie che dispensano i farmaci sono poco numerose, a volte lontane dai luoghi di residenza degli ammalati, che non sempre possono recarvisi, per cui le cure devono essere portate a loro. La situazione in cui i pazienti combattono con la malattia è di povertà, scarsa igiene, privazioni: tutto ciò genera uno stato complessivo di disagio per il paziente che senz’altro potrebbe beneficiare di uno strumento terapeutico efficace e adattabile anche a condizioni estreme di gestione della terapia. Su queste premesse, applicando la tecnologia Dome Matrix®, è in fase di sviluppo un “sistema terapeutico multi-cinetico e sito specifico” per somministrazione in combinazione di farmaci antimalarici (malaria da Plasmodium Falciparum).

L’associazione di principi attivi scelta per la costruzione di questo sistema terapeutico è quella Artesunato - Clindamicina. Il sistema terapeutico progettato consta di quattro moduli da assemblare nel modo seguente per costituire l’unità di somministrazione (Figura 3): 1.due moduli a rilascio controllato contenenti ciascuno 1/3 della dose totale di clindamicina uniti in configurazione void (modulo panna e modulo bianco). Questa porzione di assemblato è destinata a rimanere il più possibile nello stomaco galleggiando, riducendo così gli effetti collaterali che si avrebbero se tutta la dose di p.a. fosse rilasciato nel colon; 2.un modulo a rilascio immediato contenente 1/3 della dose di clindamicina (modulo giallo); 3.un modulo a rilascio immediato contenente la dose intera di artesunato (modulo rosa).



La suddivisione della dose di clindamicina nei vari moduli è voluta affinché 1/3 di essa si liberi subito dopo la somministrazione (rilascio immediato) e i restanti 2/3 siano liberati con velocità prestabilita (rilascio controllato). Questo dovrebbe permettere di raggiungere rapidamente concentrazioni plasmatiche attive e di mantenerle nel tempo grazie ai moduli a rilascio controllato, prolungando l’attività. Tutto l’artesunato è invece formulato per averne il rilascio immediato. In studi in vitro, questo sistema ha dimostrato la capacità di liberare la dose di artesunato ed il primo terzo di quella di clindamicina in circa 2 minuti dopo immersione in acqua. Di seguito, la porzione di assemblato void inizia a galleggiare e rilasciare in modo controllato il resto della dose di clindamicina. Altri case studies sono stati finora affrontati con la tecnologia Dome Matrix® dimostrando come la sua modularità sia in grado di adattarsi facilmente a diverse applicazioni. La tecnologia di assemblaggio dei moduli di rilascio, denominata Dome Matrix®, rappresenta dunque un’alternativa alle esistenti tecnologie per la somministrazione in maniera controllata di principi attivi tradizionali e/o biotecnologici. Essa consente di fabbricare industrialmente prodotti che presentino una cinetica di rilascio versatile, una personalizzazione della dose somministrata oppure l’associazione di farmaci diversi in una singola unità.

La riduzione nel numero di ospedalizzazioni conseguenti alla errata assunzione di farmaci è un obiettivo concreto di farmaco-economia. La corretta assunzione dei farmaci nei pazienti anziani che abitualmente assumono numerosi prodotti per la cura di malattie croniche, può essere favorita con un prodotto che combini più sostanze in una sola unità. Solo negli Stati Uniti è stato calcolato che la risoluzione di questo problema assicurerebbe un risparmio di circa un miliardo di dollari l’anno. Il problema è stato affrontato anche dalla FDA nel 2004 che ha rilasciato alcune linee guida per i prodotti farmaceutici in combinazione. Un’altra necessità cui è possibile far fronte è quella delle terapie complesse come quelle per la cura dell’AIDS, tubercolosi, morbo di Parkinson e neoplasie, che vengono affrontate con associazioni di più farmaci secondo complicati schemi posologici. In conclusione, appare evidente come il fatto di sottoporre il paziente ad una terapia non possa più essere considerato come un semplice “avvitare un bullone per aggiustare un motore”. La terapia e il medicinale interagiscono con il paziente a vari livelli ed il paziente è una persona che reagisce alla terapia con risposte che non sono solo di natura biologica. Pertanto, l’esito della terapia sarà fortemente dipendente dal livello di attenzione che viene offerta al paziente, non solo sotto forma di assistenza fisica da parte di altre persone, ma anche attraverso gli strumenti adoperati per curarlo (medicinali, strumenti diagnostici).

La malattia è uno stato di sofferenza e di infelicità per la persona: come tale richiederà il trattamento adeguato, ma ancor più partecipazione, condivisione e attenzione per chi, trovandosi nel disagio, ha bisogno e si aspetta di essere accudito con tutti i mezzi possibili.


Pubblicazioni tecnico-scientifiche

1. Assemblage of novel release modules for the development of adaptable drug delivery systems. Losi E., Bettini R., Santi P., Sonvico F., Colombo G., Lofthus K., Colombo P., Peppas N.A. J Control Release 2006, 111(1-2): 212-8

2. New modules, new assemblage kits and new assemblies for the controlled release of substances. P. Colombo, P. Santi, R. Bettini, O.L. Strusi, F. Sonvico, G. Colombo. PCT/EP/2006/011661, December 5, 2006

3. Module assemblage technology for floating systems: in vitro flotation and in vivo gastro-retention, Strusi O.L., Sonvico F., Bettini R., Santi P., Colombo G., Barata P., Oliveira A., Santos D., Colombo P. J Control Release 2008, 129(2):88-92

4. Tapioca starch graft copolymers and Dome Matrix modules assembling technology. I. Effect of module shape on drug release, Casas M., Strusi O.L., Jiménez-Castellanos M.R., Colombo P. Eur J Pharm Biopharm 2010, 75(1):42- 7.