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Copertina della rivista

Il palazzo del VEGA

 

Trapianto di cellule staminali autologhe nel paziente con infarto miocardico acuto

Un approccio ideale alla terapia delle malattie cardiache dovrebbe prevedere la possibilità di rigenerazione dei cardiomiociti e/o dei vasi coronarici per la riparazione del tessuto miocardico malato. Recenti speranze sono state aperte dalla possibilità di utilizzare l’innesto di cellule totipotenti autologhe nel contesto del tessuto miocardico danneggiato, al fine di rigenerare il muscolo cardiaco ripristinandone la funzione.




Introduzione


La patologia cardiovascolare, malgrado i progressi nel campo clinico e diagnostico, costituisce tuttora la principale causa di morbilità e mortalità nei paesi occidentali. La crescente sensibilità da parte della popolazione generale sull’importanza della prevenzione e del pronto riconoscimento dei primi sintomi non ha ancora permesso di ridurre l’impatto clinico ed il costo sociale di questa patologia, in larga parte prevenibile. Il ruolo del danno miocardico da perdita funzionale ed anatomica costituisce il presupposto fondamentale alla prognosi del paziente cardiopatico. La possibilità di intervento mediante rigenerazione dei tessuti persi da sempre ha costituito una sfida per il clinico e ricercatore in ambito cardiologico.

La maggior parte delle malattie cardiache sono caratterizzate da un coinvolgimento o delle arterie coronarie (aterosclerosi) o delle cellule muscolari del cuore (cardiomiociti), o di entrambi (come comunemente accade nello scompenso cardiaco da cardiomiopatia dilatativa post-infartuale).(1)

Un approccio ideale alla terapia delle malattie cardiache dovrebbe prevedere la possibilità di rigenerazione dei cardiomiociti e/o dei vasi coronarici (angiogenesi) per la riparazione del tessuto miocardico malato.(2)

Recenti speranze sono state aperte dalla possibilità di utilizzare l’innesto di cellule totipotenti autologhe nel contesto del tessuto miocardico danneggiato al fine di rigenerare il muscolo cardiaco ripristinandone la funzione: la cosiddetta cardiomioplastica cellulare.(3)

Per cellule totipotenti si intendono le cellule in grado di differenziarsi in vitro ed in vivo in molti tipi cellulari differenti, mentre per cellule autologhe si intendono cellule reperite da una fonte identica al ricevente. (4)

Cellule ideali sembrano essere le cellule staminali isolate dal midollo osseo dell’individuo adulto essendo cellule totipotenti, autologhe, indifferenziate, con la caratteristica di rinnovarsi e di dare origine ad una progenie di cellule differenziate.

Fino a poco tempo fa si riteneva che tali cellule fossero in grado di rigenerare solo il tessuto nel quale risiedevano, ma recenti nuove evidenze sperimentali hanno smentito tale dogma, dimostrando come cellule isolate da un determinato tessuto, per esempio il midollo osseo, siano in grado di transdifferenziare in cellule di un tessuto di origine diversa (per esempio miocardio). Di conseguenza esiste un crescente interesse da parte del mondo cardiologico nel confronto delle cellule staminali del midollo osseo derivante dal fatto che esse possano essere indotte a differenziarsi sia in cardiomiociti che in cellule endoteliali di nuovi vasi.(5)


Studi sperimentali e clinici

graficaI risultati più promettenti si sono ottenuti con l’inoculazione diretta intracoronarica ed intramiocardica. Studi sperimentali hanno osservato circa 9-10 giorni dopo l’impianto, la formazione di nuovi cardiomiociti, di endotelio vascolare e di cellule muscolari liscie.

Il risultato è quindi la creazione di nuovo tessuto miocardico comprensivo di letto vascolare (arteriole e capillari).

Tale rigenerazione interessa fino al 68% della pre-esistente area infartuale e, circa 15 settimane dopo l’infarto, la percentuale di cicatrice rispetto al tessuto vitale è del 13% negli animali sottoposti a cardiomioplastica, contro il 36-45% dei controlli. Da un punto di vista funzionale i cuori sottoposti a cardiomioplastica autologa possiedono, rispetto ai controlli, una funzione cardiaca migliore in termini di lavoro ventricolare. Inoltre la sopravvivenza degli animali sottoposti a cardiomioplastica cellulare si è dimostrata essere superiore ai controlli.(6) I primi studi sperimentali sono stati confortati da positive esperienze cliniche su pazienti infartuati.

Per primo Strauer, già nel 2002 in un piccolo studio osservazionale non randomizzato, ha dimostrato che in pazienti colpiti da infarto miocardico e trattati con angioplastica coronarica più stenting, l’infusione di cellule staminali nell’arteria responsabile dell’infarto migliorava sia l’entità della necrosi che i parametri emodinamici di contrattilità regionale e globale, misurati con ventricolografia, ecostress dobutamina, scintigrafia perfusionale e cateterismo cardiaco destro.(7) Successivamente nel 2004 Shachinger et al. nel trial TOPCARE-AMI hanno testato la sicurezza e l’efficacia dell’infusione intracoronarica di cellule staminali (progenitori circolanti o del midollo osseo) in 59 pazienti colpiti da IMA. Con tale trial hanno dimostrato che la procedura non solo è sicura ma produce anche effetti favorevoli sul rimodellamento cardiaco determinando un miglioramento della frazione di eiezione, una riduzione dei volumi telesistolici valutati sia con ventricolografia che con RMN a 1 anno di follow-up. Sempre nel 2004 il trial randomizzato BOOST ha valutato 60 pazienti con infarto miocardico sottoposti ad infusione di cellule staminali dopo 4 giorni dall’evento acuto. A 6 mesi di follow-up, nel gruppo trattato con infusione di cellule staminali, si assiste ad un miglioramento della funzione sistolica misurata con RMN, senza aumento di eventi avversi legati alla procedura. Analogamente nel 2004 Chen et al. hanno dimostrato che la funzione del ventricolo sinistro valutata con la PET a 3 e 6 mesi è significativamente migliorata nei pazienti colpiti da infarto che vengono sottoposti a infusione intracoronarica di cellule staminali. Anche lo studio di Fernandez-Aviles et el. del 2004 ha dimostrato che, nei pazienti con recente infarto sottoposti a riperfusione meccanica e successiva infusione intracoronarica di cellule staminali, la RMN rivela, rispetto al gruppo di controllo, un incremento dell’ FE e degli spessori della parete infartuata. In conclusione la cardiomioplastica è una materia complessa ed in continua evoluzione, che ha la potenzialità di offrire nuove prospettive al paziente cardiopatico. Il suo trasferimento e la sua applicazione nella pratica clinica appare oggi auspicabile sulla base dei dati attualmente a nostra disposizione.


Esperienze Italiane

Nel novembre 2003, i primi due trapianti in Italia di cellule staminali autologhe sono stati eseguiti nell'ospedale romano San Filippo Neri nel dipartimento di malattie cardiovascolari. I due interventi sono stati eseguiti, su due uomini, entrambi di circa 70 anni, operati di by-pass aorto-coronario. I due pazienti erano affetti da malattia coronarica ostruttiva severa. Successivamente sono nate esperienze presso altri centri, quali l’ospedale di Padova, Ferrara, Torino anche se l’esperienza maggiore è ora in atto presso l’Università di Milano ove sono coinvolti il Centro trapianto di midollo osseo, la Cell factory 'Franco Calori', la Divisione di emodinamica e il Servizio di medicina nucleare dell'Ospedale Maggiore e la Divisione di cardiologia unità di emodinamica, il Servizio di immunoematologia e medicina trasfusionale e il Servizio di anestesia e rianimazione del Sacco. Le cellule staminali prelevate dal midollo del paziente vengono purificate nella Cell factory prima di essere reinfuse nella coronaria, vicino alla zona colpita dall'infarto.


Esperienza di Piacenza

graficaNel nostro Ospedale di Piacenza nel 2005 è partito lo studio CARDIAC (CELLULAR CARDIOMYOPLASTY. REPAIR OF INFARCTED MYOCARDIUM BY AUTOLOGOUS INTRACORONARY MONONUCLEAR BONE MARROW CELL TRANSPLANTATION IN HUMANS) con l’obiettivo di riprodurre a livello locale i risultati positivi incoraggianti osservati in centri Europei ed internazionali.

E’ nato dalla collaborazione ed integrazione delle Unità di Cardiologia, Ematologia, Centro trasfusionale e Medicina Nucleare grazie allo sviluppo di competenze cliniche e scientifiche: la Cardiologia nella ricerca scientifica ed attività clinica del trattamento dello scompenso cardiaco e dell’infarto miocardico mediante terapia di rivascolarizzazione farmacologica e meccanica con angioplastica percutanea (PTCA) ed impianto di stent, le Unità di Ematologia e Centro Trasfusionale nel trapianto autologo di midollo osseo per il trattamento delle neoplasie, la Medicina Nucleare nella valutazione specifica della cinetica cardiaca e riserva coronarica.

Si tratta di uno studio prospettico randomizzato controllato in pazienti con infarto miocardico acuto esteso, che malgrado la terapia ottimizzata comprendente PTCA primaria eseguita immediatamente dopo insorgenza dei sintomi, presentano una residua disfunzione ventricolare sinistra.

Questi vengono randomizzati ad un gruppo di controllo oppure un braccio di trattamento in cui oltre alla terapia ottimale standard vengono sottoposti al trattamento rigenerativo con cellule staminali prelevate dal midollo osseo del paziente medesimo. In pratica i pazienti trattati sono sottoposti, in 6a-7a giornata dopo infarto in condizioni di sterilità e dopo blanda sedazione locale, a prelievo di circa 80-100 cc di midollo osseo dalla spina iliaca. Il prelievo viene quindi sottoposto a semplice trattamento di purificazione con Fycoll in ambiente controllato, e quindi dopo circa 3 ore reinfuso per via percutanea transluminare mediante catetere intracoronarico posto nell’arteria responsabile dell’infarto, durante ripetuta procedura di angioplastica: viene ripetuta la procedura con gonfiaggio del palloncino della PTCA per 4 - 5 volte per circa 1 minuto (ischemica), intervallati da circa 3 minuti di riperfusione, al fine di ottimizzare il passaggio del tessuto midollare nei tessuti extravascolari.

Durante ischemia coronarica si procede ad eseguire 3 - 4 successive infusioni intracoronariche di cellule midollari purificate, ciascuna nella dose di circa 2 -3 mL di sospensione cellulare, ognuna contenente 1.5 - 4x106 cellule mononuclete. Tutti i pazienti a completamento delle valutazioni cliniche e strumentali di routine vanno incontro prima della randomizzazione (basale) ed a intervalli di 3 mesi ai seguenti accertamenti: valutazione clinica, valutazione volume e cinetica cardiaca (Ecocardiogramma 2D e TDI, scintigrafia miocardia per valutazione cinetica e vitalità e risonanza magnetica), valutazione neuro-autonomica, valutazione aritmica non invasiva, valutazione capacità funzionale (test cardiopolmonare). Sono stati arruolati fino ad ora circa 40 pazienti con infarto miocardico acuto esteso e disfunzione ventricolare sinistra. I risultati di follow-up ad 1 anno hanno confermato la sicurezza di questa metodica terapeutica, ma con i benefici in termini di emodinamica, autonomici, e di capacità funzionale. Il nostro lavoro è stato presentato ai maggiori congressi di cardiologia e di ematologia internazionali(10-12).


Bibliografia

1. Pfeffer MA, Brauunwald E. Ventricular remodeling after myocardial infarction. Experimental observations and clinical implications. Circulation 1990; 81:1161-72.

2. Losordo DW, Dimmeler S. Therapeutic angiogenesis and vasculogenesis for ischemic disease: part I: angiogenic cytokines. Circulation 2004;109:2487-91.

3. Losordo DW, Dimmeler S. Therapeutic angiogenesis and vasculogenesis for ischemic disease: part II:cell-based therapies. Circulation 2004; 109:2692-7.

4. Blau HM, Brazelton TR, Weimann JM. The evolving concept of a stem cell: entity or function? Cell 2001; 105:829- 41.

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6. Orlic D, Kajustra J, Chimenti S, et al. Bone marrow cells regenerate infarcted myocardium. Nature 2001; 410:701-5.

7. Strauer BE, Brehm M, Zeus T, Kostering M, Hernandez A, Sorg RV, Kogler G, Wernet P. Repair of infarcted myocardium by autologous intracoronary mononuclear bone marrow cell transplantation in humans. Circulation 2002; 106:1913-1918.

8. Leone AM, Rutella S, Bonanno G et al. Mobilization of bone marrow-derived stem cells after myocardial infarction and left ventricular function Eur Heart J 2005 26: 1196-1204.

9. Valgimigli M, Rigolin GM, Cittanti C, et al. Use of granulocyte-colony stimulating factor during acute myocardial infarction to enhance bone marrow stem cell mobilization in humans: clinical and angiographic safety profile. Eur Heart J. 2005 Apr 28.

10. M.F. Piepoli, F. Passerini, D. Vallisa, M.C. Arbasi, M. Mori, L. Cerri, A. Rossi, L. Cavanna, A. Capucci On behalf: CARDIAC study group. Bone marrow cell transplantation in patients after acute myocardial infarction and left ventricular dysfunction: haemodynamic improvements are associated with autonomic control restoration. European Society Cardiology 2008 Congress, Munich.

11. M.F. Piepoli, F. Passerini, D. Vallisa, M.C. Arbasi, M. Mori, A. Rossi, L. Cavanna, A. Capucci, F. Ripa Di Meana. On behalf: CARDIAC study group. Cardiac study. effect of autologous intracoronary mononuclear bone marrow cell transplantation in humans in patients after acute anterior myocardial infarction with left ventricular dysfunction. Heart Failure Association Scientific Meeting, Milan.

12. M.F. Piepoli, F. Passerini, D. Vallisa, M.C. Arbasi, M. Mori, A. Rossi, L. Cavanna, A. Capucci, F. Ripa Di Meana. On behalf: CARDIAC study group. Intracoronary autologous bonemarrow cell transfer improves central haemodynamics and autonomic control in patients after acute anterior myocardial infarction with left ventricular dysfunction. European Society Cardiology 2007 Congress, Vienna.