Introduzione
La patologia cardiovascolare, malgrado
i progressi nel campo clinico e diagnostico,
costituisce tuttora la principale
causa di morbilità e mortalità nei paesi
occidentali. La crescente sensibilità da
parte della popolazione generale
sull’importanza della prevenzione e
del pronto riconoscimento dei primi
sintomi non ha ancora permesso di
ridurre l’impatto clinico ed il costo
sociale di questa patologia, in larga
parte prevenibile. Il ruolo del danno
miocardico da perdita funzionale ed
anatomica costituisce il presupposto
fondamentale alla prognosi del
paziente cardiopatico. La possibilità di
intervento mediante rigenerazione dei
tessuti persi da sempre ha costituito
una sfida per il clinico e ricercatore in
ambito cardiologico.
La maggior parte delle malattie cardiache
sono caratterizzate da un coinvolgimento
o delle arterie coronarie
(aterosclerosi) o delle cellule muscolari
del cuore (cardiomiociti), o di entrambi
(come comunemente accade nello
scompenso cardiaco da cardiomiopatia
dilatativa post-infartuale).(1)
Un approccio ideale alla terapia delle
malattie cardiache dovrebbe prevedere
la possibilità di rigenerazione dei
cardiomiociti e/o dei vasi coronarici
(angiogenesi) per la riparazione del
tessuto miocardico malato.(2)
Recenti speranze sono state aperte
dalla possibilità di utilizzare l’innesto
di cellule totipotenti autologhe nel
contesto del tessuto miocardico
danneggiato al fine di rigenerare il
muscolo cardiaco ripristinandone la
funzione: la cosiddetta cardiomioplastica
cellulare.(3)
Per cellule totipotenti
si intendono le cellule in grado di
differenziarsi in vitro ed in vivo in
molti tipi cellulari differenti, mentre
per cellule autologhe si intendono
cellule reperite da una fonte identica al
ricevente. (4)
Cellule ideali sembrano essere le
cellule staminali isolate dal midollo
osseo dell’individuo adulto essendo
cellule totipotenti, autologhe,
indifferenziate, con la caratteristica di
rinnovarsi e di dare origine ad una
progenie di cellule differenziate.
Fino
a poco tempo fa si riteneva che tali
cellule fossero in grado di rigenerare
solo il tessuto nel quale risiedevano,
ma recenti nuove evidenze sperimentali
hanno smentito tale dogma, dimostrando come cellule isolate da
un determinato tessuto, per esempio il
midollo osseo, siano in grado di transdifferenziare
in cellule di un tessuto di
origine diversa (per esempio miocardio).
Di conseguenza esiste un crescente
interesse da parte del mondo cardiologico
nel confronto delle cellule staminali
del midollo osseo derivante dal fatto
che esse possano essere indotte a differenziarsi
sia in cardiomiociti che in
cellule endoteliali di nuovi vasi.(5)
Studi sperimentali e clinici
I risultati più promettenti si sono
ottenuti con l’inoculazione diretta
intracoronarica ed intramiocardica.
Studi sperimentali hanno osservato
circa 9-10 giorni dopo l’impianto, la
formazione di nuovi cardiomiociti, di
endotelio vascolare e di cellule muscolari
liscie.
Il risultato è quindi la creazione
di nuovo tessuto miocardico comprensivo
di letto vascolare (arteriole e
capillari).
Tale rigenerazione interessa fino al 68% della pre-esistente area
infartuale e, circa 15 settimane dopo
l’infarto, la percentuale di cicatrice
rispetto al tessuto vitale è del 13%
negli animali sottoposti a cardiomioplastica,
contro il 36-45% dei controlli.
Da un punto di vista funzionale i cuori
sottoposti a cardiomioplastica autologa
possiedono, rispetto ai controlli, una
funzione cardiaca migliore in termini
di lavoro ventricolare. Inoltre la
sopravvivenza degli animali sottoposti a cardiomioplastica cellulare si è dimostrata
essere superiore ai controlli.(6)
I primi studi sperimentali sono stati
confortati da positive esperienze
cliniche su pazienti infartuati.
Per
primo Strauer, già nel 2002 in un
piccolo studio osservazionale non
randomizzato, ha dimostrato che in
pazienti colpiti da infarto miocardico
e trattati con angioplastica coronarica
più stenting, l’infusione di cellule
staminali nell’arteria responsabile
dell’infarto migliorava sia l’entità della
necrosi che i parametri emodinamici
di contrattilità regionale e globale,
misurati con ventricolografia,
ecostress dobutamina, scintigrafia
perfusionale e cateterismo cardiaco
destro.(7)
Successivamente nel 2004 Shachinger
et al. nel trial TOPCARE-AMI hanno
testato la sicurezza e l’efficacia
dell’infusione intracoronarica di cellule
staminali (progenitori circolanti o del
midollo osseo) in 59 pazienti colpiti
da IMA. Con tale trial hanno dimostrato
che la procedura non solo è
sicura ma produce anche effetti
favorevoli sul rimodellamento
cardiaco determinando un miglioramento
della frazione di eiezione, una
riduzione dei volumi telesistolici
valutati sia con ventricolografia che
con RMN a 1 anno di follow-up.
Sempre nel 2004 il trial randomizzato
BOOST ha valutato 60 pazienti con
infarto miocardico sottoposti ad
infusione di cellule staminali dopo 4
giorni dall’evento acuto. A 6 mesi di
follow-up, nel gruppo trattato con
infusione di cellule staminali, si assiste
ad un miglioramento della funzione
sistolica misurata con RMN, senza
aumento di eventi avversi legati alla
procedura.
Analogamente nel 2004 Chen et al.
hanno dimostrato che la funzione del
ventricolo sinistro valutata con la PET
a 3 e 6 mesi è significativamente migliorata nei pazienti colpiti da infarto
che vengono sottoposti a infusione
intracoronarica di cellule staminali.
Anche lo studio di Fernandez-Aviles et el.
del 2004 ha dimostrato che, nei pazienti
con recente infarto sottoposti a riperfusione
meccanica e successiva infusione
intracoronarica di cellule staminali, la
RMN rivela, rispetto al gruppo di
controllo, un incremento dell’ FE e degli
spessori della parete infartuata.
In conclusione la cardiomioplastica è
una materia complessa ed in continua
evoluzione, che ha la potenzialità di
offrire nuove prospettive al paziente
cardiopatico. Il suo trasferimento e la
sua applicazione nella pratica clinica
appare oggi auspicabile sulla base dei
dati attualmente a nostra disposizione.
Esperienze Italiane
Nel novembre 2003, i primi due
trapianti in Italia di cellule staminali
autologhe sono stati eseguiti nell'ospedale
romano San Filippo Neri nel
dipartimento di malattie cardiovascolari.
I due interventi sono stati eseguiti, su
due uomini, entrambi di circa 70 anni,
operati di by-pass aorto-coronario. I due
pazienti erano affetti da malattia
coronarica ostruttiva severa. Successivamente
sono nate esperienze presso
altri centri, quali l’ospedale di Padova,
Ferrara, Torino anche se l’esperienza
maggiore è ora in atto presso
l’Università di Milano ove sono coinvolti
il Centro trapianto di midollo osseo,
la Cell factory 'Franco Calori', la
Divisione di emodinamica e il Servizio
di medicina nucleare dell'Ospedale
Maggiore e la Divisione di cardiologia
unità di emodinamica, il Servizio di
immunoematologia e medicina trasfusionale
e il Servizio di anestesia e rianimazione
del Sacco. Le cellule staminali
prelevate dal midollo del paziente vengono
purificate nella Cell factory
prima di essere reinfuse nella coronaria,
vicino alla zona colpita dall'infarto.
Esperienza di Piacenza
Nel nostro Ospedale di Piacenza nel
2005 è partito lo studio CARDIAC
(CELLULAR CARDIOMYOPLASTY.
REPAIR OF INFARCTED MYOCARDIUM
BY AUTOLOGOUS INTRACORONARY
MONONUCLEAR
BONE MARROW CELL TRANSPLANTATION
IN HUMANS) con
l’obiettivo di riprodurre a livello
locale i risultati positivi incoraggianti
osservati in centri Europei ed internazionali.
E’ nato dalla collaborazione ed
integrazione delle Unità di
Cardiologia, Ematologia, Centro
trasfusionale e Medicina Nucleare grazie
allo sviluppo di competenze
cliniche e scientifiche: la Cardiologia
nella ricerca scientifica ed attività
clinica del trattamento dello scompenso
cardiaco e dell’infarto miocardico
mediante terapia di rivascolarizzazione
farmacologica e meccanica con angioplastica
percutanea (PTCA) ed
impianto di stent, le Unità di
Ematologia e Centro Trasfusionale nel
trapianto autologo di midollo osseo
per il trattamento delle neoplasie, la
Medicina Nucleare nella valutazione
specifica della cinetica cardiaca e riserva
coronarica.
Si tratta di uno studio prospettico
randomizzato controllato in pazienti
con infarto miocardico acuto esteso,
che malgrado la terapia ottimizzata
comprendente PTCA primaria eseguita
immediatamente dopo insorgenza dei
sintomi, presentano una residua
disfunzione ventricolare sinistra.
Questi vengono randomizzati ad un
gruppo di controllo oppure un braccio
di trattamento in cui oltre alla terapia
ottimale standard vengono sottoposti
al trattamento rigenerativo con cellule
staminali prelevate dal midollo osseo
del paziente medesimo. In pratica i
pazienti trattati sono sottoposti, in 6a-7a
giornata dopo infarto in condizioni di
sterilità e dopo blanda sedazione locale, a prelievo di circa 80-100 cc di midollo
osseo dalla spina iliaca. Il prelievo
viene quindi sottoposto a semplice
trattamento di purificazione con
Fycoll in ambiente controllato, e
quindi dopo circa 3 ore reinfuso per
via percutanea transluminare mediante
catetere intracoronarico posto
nell’arteria responsabile dell’infarto,
durante ripetuta procedura di angioplastica:
viene ripetuta la procedura
con gonfiaggio del palloncino della
PTCA per 4 - 5 volte per circa 1
minuto (ischemica), intervallati da
circa 3 minuti di riperfusione, al fine
di ottimizzare il passaggio del tessuto
midollare nei tessuti extravascolari.
Durante ischemia coronarica si procede
ad eseguire 3 - 4 successive infusioni
intracoronariche di cellule midollari
purificate, ciascuna nella dose di circa
2 -3 mL di sospensione cellulare,
ognuna contenente 1.5 - 4x106 cellule
mononuclete.
Tutti i pazienti a completamento delle
valutazioni cliniche e strumentali di
routine vanno incontro prima della
randomizzazione (basale) ed a intervalli
di 3 mesi ai seguenti accertamenti:
valutazione clinica, valutazione volume
e cinetica cardiaca (Ecocardiogramma
2D e TDI, scintigrafia miocardia per
valutazione cinetica e vitalità e risonanza
magnetica), valutazione neuro-autonomica,
valutazione aritmica non invasiva,
valutazione capacità funzionale (test
cardiopolmonare).
Sono stati arruolati fino ad ora circa
40 pazienti con infarto miocardico
acuto esteso e disfunzione ventricolare
sinistra. I risultati di follow-up ad 1
anno hanno confermato la sicurezza di
questa metodica terapeutica, ma con i
benefici in termini di emodinamica,
autonomici, e di capacità funzionale.
Il nostro lavoro è stato presentato ai
maggiori congressi di cardiologia e di
ematologia internazionali(10-12).
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