La giovane ricerca italiana

La sonotrombolisi (ST) è un nuovo intervento terapeutico, che consiste nella rottura del trombo grazie all’intervento di ultrasuoni. Studi sperimentali e clinici hanno dimostrato l’effettiva capacità degli ultrasuoni, applicati con una sonda appoggiata sul cranio, di intensificare il processo trombolitico. Un recente trial multicentrico di fase II (CLOTBUST), ha dimostrato che il doppler transcranico, applicato con frequenze identiche a quelle utilizzate nella pratica diagnostica (2 MHz), potenzia l’azione del farmaco t-PA, aumentando il tasso di ricanalizzazione arteriosa nell’ictus acuto. Gli ultrasuoni determinano infatti un aumento delle turbolenze di flusso intorno al trombo (“microstreaming”) promuovendo così il “mescolamento” del sangue stesso con il t-PA, e, quindi, aumentando la concentrazione di trombolitico che viene a contatto con il trombo. Le onde di pressione generate dagli ultrasuoni possono, inoltre, incrementare la penetrazione del t-PA nelle maglie di fibrina ed aumentare il legame del tPA con la fibrina. Recentemente, è stato inoltre evidenziato che l’associazione degli ultrasuoni con microbolle gassose (figura 1) intensifica ulteriormente l’effetto dei soli ultrasuoni sulla trombolisi, con aumento della ricanalizzazione del vaso arterioso occluso e quindi miglioramento clinico dei pazienti. La cosiddetta sonotrombolisi potenziata dall’uso di microbolle (MB) è, quindi, una nuova e promettente terapia dell’ictus ischemico acuto. Le microbolle contenute nei mezzi di contrasto diagnostici sono delle microsfere costituite internamente da aria o gas ed esternamente da un guscio di fosfolipidi. L’applicazione degli ultrasuoni crea un cambiamento nella conformazione della bolla, ponendola dapprima in risonanza e quindi portando alla rottura finale della bolla stessa, con conseguente liberazione di energia meccanica. L’applicazione degli ultrasuoni nella sede dell’occlusione causa dei cambiamenti nella struttura del trombo, disorganizzando le maglie di fibrina e facilitando l’entrata, all’interno del trombo, del farmaco trombolitico e delle microbolle; queste, nel momento della “esplosione” facilitano ulteriormente la rottura della rete di fibrina e, quindi, la successiva disgregazione del trombo. Si può quindi concludere che la distruzione delle MB, determinata dagli ultrasuoni, potenzia la dissoluzione del trombo. Poiché le microbolle possiedono, già da sole, un’intrinseca capacità di frammentare il coagulo anche in assenza di trombolitico, la loro attivazione potrebbe creare un danno endoteliale e facilitare micro-rotture del vaso, con successiva trasformazione emorragica dell’ictus ischemico. La trasformazione emorragica di un infarto cerebrale si verifica nel 30-40% circa di tutti gli infarti ed avviene di solito nei primi 3-10 giorni dall’ictus. Nella grande maggioranza dei casi il sanguinamento è modesto e privo di significato clinico, ma nel 2-10% dei casi gli infarti sopratentoriali vanno incontro ad una trasformazione emorragica massiva, spesso indistinguibile da un’emorragia cerebrale. L’evento può provocare un peggioramento del deficit neurologico, una compromissione dello stato di coscienza o addirittura il decesso. Il rischio di trasformazione emorragica è più elevato quando l’infarto è di origine cardioembolica, soprattutto se l’area ischemica è vasta. L’estensione della trasformazione emorragica può variare ampiamente, da un piccolo infarcimento emorragico petecchiale (HI) ad un esteso ematoma parenchimale (PH), con compressione sul tessuto cerebrale circostante (“effetto massa”). Nel primo caso non vi è alcuna conseguenza negativa sui sintomi del paziente (anzi, è indice di maggiore ricanalizzazione del vaso), mentre nel secondo caso l’emorragia comporta un peggioramento del quadro clinico, che può anche giungere al decesso del paziente stesso.


Figura 1. Microbolla rivestita di fosfolipidi

Lo scopo della presente ricerca è stato quello di valutare il rischio di trasformazione emorragica in pazienti con ictus acuto (< 6 h) trattati con sonotrombolisi potenziata da microbolle. Abbiamo selezionato pazienti con ictus acuto giunti alla nostra osservazione entro 6 ore dall’insorgenza dei sintomi. In un gruppo di 480 pazienti, valutati prospetticamente, con occlusione dell’arteria cerebrale media, sia prossimale che distale, sono stati selezionati 188 pazienti, trattati con t-PA, ultrasuoni e microbolle. Questi pazienti sono stati paragonati con un gruppo di controllo storico di 98 pazienti con occlusione di ACM e trattati con solo t-PA e.v. più ultrasuoni, ma senza microbolle. I pazienti hanno ricevuto sonotrombolisi continua per 2 ore associata a tre boli e.v. di mezzo di contrasto diagnostico (Levovist) con microbolle (2.5 g) somministrate ai minuti 2, 20 e 40 dopo l’infusione di tPA (gruppo MB). I pazienti arruolati sono stati paragonati con 98 pazienti di controllo storico (gruppo di controllo), affetti da ictus ischemico acuto trattato con sonotrombolisi (t-PA + monitoraggio di 2 ore con US senza microbolle). I pazienti sono stati poi sottoposti a valutazioni neurologiche seriate, mediante la scala NIHSS ed a doppler di controllo, per verificare la presenza di ricanalizzazione alle ore 2, 6, 12 e 24 dopo l’infusione di t-PA. La presenza e l’estensione della trasformazione emorragica sono state valutate sulla TC delle 24 ore e classificate in infarto emorragico (HI) ed ematoma parenchimale (PH).


Figura 2. t-PA+US+MB nella sede del trombo

Risultati.
I tassi di ricanalizzazione arteriosa sono stati più alti nel gruppo di pazienti trattati con le microbolle rispetto ai controlli (vedi grafico). La somministrazione di MB è stata associata con un aumentato rischio di infarto emorragico asintomatico (21% vs 12%, p = 0.026) e con un alto grado di miglioramento clinico alle 24 ore (54.9% vs 31.1%, p = 0.004)

Le percentuali di ematoma parenchimale ed emorragia intracranica sintomatica erano simili in entrambi i gruppi, quindi non influenzate dalla somministrazione di microbolle. Inoltre, l’estensione del sanguinamento era correlata con il tempo di riperfusione.

La ricanalizzazione precoce si è rivelata predittore indipendente di infarto emorragico, ma non di ematoma parenchimale, nel gruppo MB (odds ratio 6.3, 95% confidence interval 2.3- 56) ma non nel gruppo di controllo. Questo significa che la presenza di MB influenza la possibilità di presentazione del benigno infarcimento emorragico ma non di ematoma parenchimale. In conclusione, l’estensione del sanguinamento post-sonotrombolisi con microbolle è correlata con il profilo temporale della riperfusione.

La somministrazione di MB è associata con una ricanalizzazione arteriosa precoce, con una maggior frequenza di infarcimento emorragico asintomatico e con un miglioramento clinico alle 24 ore.


Trasformazione emorragica

Conclusioni.
Nella presente ricerca, il trattamento dell’ictus ischemico acuto con MB ha aumentato di sei volte la possibilità di infarcimento emorragico, associandosi con una ricanalizzazione precoce dell’arteria occlusa. È possibile, quindi, affermare che l’infarcimento emorragico “benigno” è stato un marcatore di ricanalizzazione precoce che, notoriamente, è associata ad una buona prognosi clinica. Inoltre, l’utilizzo di sonotrombolisi potenziata da microbolle, aumentando la penetrazione di tPA nel trombo, potrebbe permettere, future ricerche incentrate su:

• abbassare la dose di tPA stesso, riducendo, quindi, il rischio degli effetti collaterali legati alla somministrazione di questo farmaco. L’utilizzo di una bassa dose di farmaco potrebbe, inoltre, permettere di aumentare il numero di pazienti candidati a questo trattamento, in maggior sicurezza;
  
  
• trattare anche pazienti che presentano controindicazioni alla somministrazione di tPA, essendo già dimostrata la capacità degli ultrasuoni di agire anche in assenza del tPA stesso. Questi pazienti restano attualmente esclusi dai trattamenti più innovativi della fase acuta;
  
  
• trattare pazienti anche oltre l’attuale finestra terapeutica delle 4 ore e mezza. Una finestra terapeutica così ristretta riduce, di fatto, la possibilità per molti pazienti di beneficiare di questo trattamento;
  
  
• sperimentare, da un punto di vista clinico, l’utilizzo di microbolle “ripiene” di farmaco trombolitico, con adesione selettiva a componenti del trombo.

Tassi di ricanalizzazione arteriosa in relazione al timing

Questo trattamento, ultra-innovativo, permetterebbe di rendere focalizzata e ridotta la quantità di farmaco trattamento mirato sul trombo. L’insieme delle prospettive aperte da questo studio consiste nell’aumentare il numero di pazienti potenzialmente trattabili con terapie innovative, di dimostrata efficacia e sicurezza. Questo è particolarmente importante per una malattia che è tra le più frequenti nei paesi industrializzati e che, con l’incremento dell’età media, è destinata a crescere ulteriormente.

Dato anche l’aumentato benessere della popolazione, appare corretto offrire l’opportunità di un trattamento esteso che permetta un recupero della qualità di vita di questi pazienti. C’è da ricordare, infine, che ogni anno in Italia su un totale di circa 200.000 nuovi ictus, 4.200 colpiscono persone di età inferiore a 45 anni e 6.200 di età compresa tra 45 e 55 anni. La sonotrombolisi con MB rappresenta, quindi, un’ulteriore opportunità terapeutica per il non esiguo numero di giovani pazienti in età lavorativa che vengono colpiti da questa patologia, spesso gravemente invalidante, con rilevanti conseguenze in ambito familiare e sociale.


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