Intelligenza artificiale al servizio della medicina

Un modello predittivo del decorso della sclerosi multipla, basato su strumenti innovativi nell’ambito dell’intelligenza artificiale.
A cura di: Samuele Fiorini, Annalisa Barla, Alessandro Verri - Dipartimento di Informatica, Bioingegneria, Robotica e Ingegneria dei Sistemi (DIBRIS), Università di Genova, Andrea Tacchino, Giampaolo Brichetto - Scientific Research Area, Fondazione Italiana Sclerosi Multipla (FISM)

La sclerosi multipla (SM) è una malattia neurodegenerativa e demielinizzante che agisce a carico del sistema nervoso centrale. Questa malattia è maggiormente incidente nelle zone a clima temperato lontane dall’Equatore (Europa del Nord, Stati Uniti, Australia del Sud e Nuova Zelanda)1 e, ad oggi, conta globalmente circa 3 milioni di malati, 118.000 dei quali in Italia. La SM comporta una grande varietà di sintomi ed è caratterizzata principalmente da tre decorsi di malattia: recidivante-remittente (RR), secondariamente progressiva (SP) e primariamente progressiva (PP)2.

La forma RR è la più comune. Circa nell’85% dei casi le nuove diagnosi di SM vengono riconosciute come tali. Questo decorso di malattia è caratterizzato dall’alternanza tra episodi acuti di peggioramento delle funzioni neurologiche e periodi di recupero, parziali o completi. Come dimostrato da un recente studio3, quando il paziente nella forma RR non è opportunamente trattato dal punto di vista farmacologico e riabilitativo, il suo decorso più facilmente può degenerare in SP nell’arco di 15-20 anni.

Tale forma è quindi un’evoluzione del tipo RR ed è caratterizzata dalla presenza di disabilità permanente il cui livello può progredire nel tempo in assenza, o in estrema sporadicità, di ricadute. Infine, vi è la forma PP, che si distingue dalle precedenti in quanto definita da un peggioramento costante delle funzioni neurologiche fin dall'esordio. All’incirca il 15% delle nuove diagnosi di SM sono di questo tipo. Una rappresentazione schematica dell’evoluzione tipica della malattia è rappresentata in Fig. 1.

Ad oggi, l'identificazione del punto di transizione tra RR e SP è estremamente complessa anche se cruciale per ottimizzare il processo decisionale del piano terapeutico, rendere più efficace l'impatto delle strategie farmacologiche e riabilitative adottate e migliorare la qualità di vita del paziente. La ricerca in SM si è recentemente concentrata sullo studio e impiego dei Patient-Centered Outcome (PCO) per monitorare la progressione della malattia4,5 senza ricorrere all’uso di esami clinici solitamente ritenuti stressanti dai pazienti come ad esempio la risonanza magnetica. I PCO sono facilmente somministrabili poiché si tratta solitamente di questionari o scale cliniche con risposte che possono assumere valori sia ordinali (ad es. valori interi da 1 a 10 o numero di risposte corrette) sia categorici (ad es. Destra/Sinistra o Successo/Fallimento). La loro natura ha anche il vantaggio di renderli uno strumento di valutazione a basso costo. I PCO possono essere somministrati da personale medico specializzato o autonomamente riportati dal paziente stesso. Tale strumento è un valido metodo per valutare lo stato generale di salute del paziente e per quantificare la sua percezione dell'efficacia di una terapia, ma soprattutto si sta rivelando un prezioso supporto alla diagnosi6. Il nostro progetto7 si pone quindi l’ambizioso obiettivo di identificare un modello di predizione dell’evoluzione della malattia che sfrutti i PCO come unico strumento diagnostico. Lo studio ha coinvolto un’ampia coorte di persone con SM, nelle sue tre forme.

Il campione era composto dal 50% di pazienti SP, 37% RR e 13% PP.
I soggetti, seguiti presso i Servizi di Riabilitazione dell’Associazione Italiana Sclerosi Multipla (AISM) delle sedi di Genova, Padova e Vicenza, sono stati valutati con cadenza periodica di quattro mesi, tra gennaio 2014 e settembre 2017. È stata scelta una selezione di dieci differenti PCO, ognuno dei quali composto da più domande volte ad investigare i domini funzionali più rilevanti per la SM: motorio, cognitivo, emozionale, di qualità di vita e della funzione vescicale. Il numero di pazienti arruolati nello studio è andato via via aumentando nel tempo raggiungendo all'incirca 900 soggetti, i quali sono stati monitorati fino ad un massimo di 11 volte.

I soggetti coinvolti nel nostro studio hanno dimostrato fin da subito di gradire la frequente interazione con il personale specializzato e si sono dimostrati volenterosi nel completare i PCO che venivano loro assegnati. Il modello predittivo sviluppato è interamente basato su metodi di machine learning (ML), ovvero di apprendimento automatico da esempi. Il ML è una branca emergente dell’intelligenza artificiale, i cui metodi hanno recentemente dimostrato di essere in grado di risolvere, in completa autonomia, compiti complessi per i quali in passato era necessario l’intervento umano. Gli algoritmi di ML sono in grado di imparare un’associazione input/output generalizzando da un numero di esempi che viene loro fornito.

Nel gergo informatico, questo processo di apprendimento delle relazioni tra i dati viene detto allenamento e solitamente è quello che necessita di un maggior tempo di calcolo. Un'applicazione che ormai è di fatto entrata a far parte dei classici del ML, è il riconoscimento automatico del contenuto di un’immagine. Sino a non molti anni fa, questo compito, di immediata e semplice esecuzione umana, era considerato essere un problema particolarmente ostico per una macchina. Ad oggi, esistono algoritmi di ML che, dopo essere stati allenati su milioni di immagini etichettate, sono in grado di identificare il contenuto di una nuova immagine in una frazione di secondo e con un grado di accuratezza addirittura superiore a quello umano8.

Un interessante esempio a portata di smartphone è la ricerca per contenuto di Google Photos, in grado di cercare all’interno della nostra libreria fotografica le immagini contenenti il volto di un amico, un particolare oggetto o un determinato ambiente, per citare alcuni esempi. Il ML è entrato nelle vite di tutti noi, e i progressi in questo campo hanno portato oggi ad avere sistemi autonomi di guida su strada (Tesla, Inc.), consigli per gli acquisti (Amazon.com, Inc.) o riconoscimento di potenziali frodi finanziarie (PayPal Holdings, Inc.). Il modello di predizione della SM che abbiamo sviluppato7 è interamente basato su algoritmi di ML. Tale modello riceve in input le risposte fornite da un paziente, in un dato istante temporale, ad un insieme di PCO.

Successivamente, a seguito di una sequenza di procedure statistiche, il modello è in grado di restituire in output il tipo di decorso al tempo corrente con un’accuratezza che sfiora il 90%. Ma non solo, il nostro modello è stato anche allenato per prevedere le risposte future del paziente (con un orizzonte temporale di quattro mesi) e conseguentemente di predire l'evoluzione della sua malattia nel prossimo futuro. Un risultato collaterale, ma non per questo meno importante, del nostro modello è stato anche quello di individuare le domande dei PCO più importanti per la predizione del decorso il nostro metodo abbia automaticamente attribuito grande importanza non solo a domande afferenti al dominio motorio, ma anche a quelle di carattere psicologico e psicosociale. Questo a conferma della recente tendenza medica ad attribuire gli effetti della SM non solo al movimento, ma anche a tutti i restanti domini funzionali. Nel prossimo futuro, una volta superata una severa fase di test, il modello sviluppato potrà finalmente entrare nella routine clinica e gli operatori sanitari consultarlo come strumento di supporto nella fase di definizione ed esecuzione di una terapia farmacologica e riabilitativa personalizzata per ogni paziente.


Acknowledgements
Il progetto descritto si è interamente svolto nel contesto di due iniziative finanziate dalla Fondazione Italiana Sclerosi Multipla: “A new functional profile to monitor the progression of disability in MS” (PROMOPRO-MS, terminato il 1/3/2016) e “Detection of Multiple Sclerosis progression driven by clinical scales and patient reported outcome” (DETECT-MS PRO, terminato il 31/10/2018).


Bibliografia
1. Canal, Nicola, Angelo Ghezzi, and Mauro Zaffaroni. Sclerosi multipla. Elsevier Health Sciences, 2011.
2. Giovannoni, Gavin, et al. "Brain health: time matters in multiple sclerosis." Multiple sclerosis and related disorders 9 (2016): S5-S48.
3. Scalfari, Antonio, et al. "Onset of secondary progressive phase and long-term evolution of multiple sclerosis." J Neurol Neurosurg Psychiatry (2013): jnnp-2012.
4. Black, Nick. "Patient reported outcome measures could help transform healthcare." Bmj 346 (2013): f167. 5. Fiorini, Samuele, et al. "A machine learning pipeline for multiple sclerosis course detection from clinical scales and patient reported outcomes." Engineering in Medicine and Biology Society (EMBC), 2015 37th Annual International Conference of the IEEE. IEEE, 2015.
6. Nelson, Eugene C., et al. "Patient reported outcome measures in practice." Bmj 350 (2015): g7818.
7. Fiorini, Samuele, et al. "Temporal prediction of multiple sclerosis evolution from patient-centered outcomes." Machine Learning for Healthcare Conference. 2017.
8. He, Kaiming, et al. "Delving deep into rectifiers: Surpassing humanlevel performance on imagenet classification". Proceedings of the IEEE international conference on computer vision. 2015.